Nora R. Puig: Profesora Adjunta de la Cátedra de Biología; investigadora del Instituto de Inmunología, Facultad de Ciencias Médicas y Carrera del Investigador Científico, Consejo de Investigaciones, U. N. Rosario.
Dirección postal: Moreno 1216 6º 2000 Rosario
E-Mail: norapuig@ciudad.com.


* Para facilitar la comprensión del tema, este número simposio incluye un breve glosario de términos relevantes.


Introducción


La función primordial del sistema inmunitario es generar mecanismos tendientes a eliminar agentes con potencial patogénico, para lo cual debe identificarlos adecuadamente. Luego de esta respuesta inicial, se alcanza un estado de reposo activo que permite que el individuo vuelva a reaccionar eficientemente, ya sea contra otros antígenos o bien contra el introducido originariamente, esta vez con una efectividad mayor (respuesta anamnésica). Estas respuestas dependen de varios tipos de leucocitos, todos los cuales se generan en la médula ósea a partir de células madre. La respuesta del sistema inmunitario podrá realizarse adecuadamente sólo si es posible la interacción entre productos solubles y diferentes tipos celulares, fagocitos y linfocitos, entre otros, involucrados en dichos fenómenos.

En la primera parte del presente capítulo se introducirán conceptos relacionados con el sistema inmunitario, sus componentes y las principales interacciones necesarias para excluir o destruir a los microorganismos, a otros invasores extraños y a las células propias que presenten alteraciones. Luego serán considerados algunos tópicos como el complejo mayor de histocompatibilidad y su rol en la respuesta inmunitaria, las fases de la respuesta inmune humoral, los factores involucrados en la respuesta a los antígenos, los tipos de inmunizaciones y los diferentes elementos del sistema que pueden ser evaluados para conocer la competencia inmunológica*.

El sistema inmunitario es homeostático, altamente regulado y posee memoria, lo que permite la adaptación del individuo al medio ambiente microbiano, a los antígenos alimentarios y del aire y suelo con los que interacciona permanentemente. El sistema inmunitario va madurando lentamente a partir del nacimiento, y es durante la infancia cuando se pone en contacto con la mayoría de los estímulos. A esta edad es más susceptible a las infecciones, pero gracias a la memoria del sistema, las reinfecciones con gérmenes ya conocidos se podrán controlar más rápidamente, en muchos casos sin que se manifieste enfermedad clínica. El sistema inmunitario, como otros sistemas del organismo, disminuye su eficiencia hacia edades avanzadas del individuo, y es por ello que se verifica un aumento en la susceptibilidad a los patógenos en esa etapa de la vida.

Básicamente, el sistema inmune debe discriminar entre las estructuras propias de cada individuo, sin rechazarlas, y las estructuras no propias, que deben ser eliminadas. Esta discriminación es muy sutil, ya que existe un grado variable de homología estructural entre lo que es propio y lo que es extraño. En consecuencia, si el sistema inmunitario falla en el reconocimiento y rechazo de lo no propio, se producirá un deficiente control de la infección. Si, por el contrario, falla en el reconocimiento y aceptación de lo propio, pueden producirse patologías por autoagresión (autoinmunidad).


Componentes celulares y moleculares que participan en la inmunidad innata y en la adaptativa

En la Tabla I se muestran los diversos componentes del sistema, así como los mecanismos efectores encargados de la depuración de los agentes extraños.

TABLA I
Moléculas, tipos celulares y tejidos que intervienen en la respuesta inmunitaria innata y adaptativa
 Inmunidad innataInmunidad adaptativa (semanas)
Inmediata (segundos)Inducida (horas/días)
Moléculas    Complemento
Lisozima   
Citocinas
Mediadores de la inflamación
Proteínas de fase aguda
Interferones
Defensinas
Citocinas
Anticuerpos
Citolisinas
Moléculas HLA 
Células  Macrófagos
Mastocitos 
Linfocitos NK
Eosinófilos
Basófilos
Células endoteliales
Neutrófilos
Linfocitos T
Células dendríticas
Linfocitos B
Células dendríticas foliculares
Órganos y tejidos de interacciónZonas infectadas, barreras físicas Bazo
Ganglio
Tejido Linfoide asociado a mucosas
(MALT)
Órganos y tejidos de producciónHígado: complemento, proteínas de fase aguda, citocinas
Médula ósea: leucocitos
Timo: Linfocitos T
Médula ósea: Linfocitos B
Circulación  Sangre  Sangre
Linfa

Una respuesta inmune involucra dos procesos que ocurren secuencialmente. Una respuesta inflamatoria no específica: inmunidad innata, en la que participan los leucocitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) y los monocitos-macrófagos. La respuesta inespecífica implica la liberación de histaminas y otras sustancias químicas que provocan vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos, un incremento local de la temperatura y la movilización de granulocitos fagocíticos y de macrófagos al sitio de la infección. Históricamente estos signos de la inflamación fueron conocidos como la tetrada de Celso: rubor, tumor, calor y dolor. Si bien algunas veces este mecanismo no consigue eliminar la infección, al menos la mantiene bajo control, mientras se generan y llegan a niveles adecuados otros mecanismos de defensa: los de la inmunidad adaptativa. Además de sus funciones en la inmunidad innata, ciertas células y algunos factores liberados durante la respuesta no específica estimulan a las células que intervendrán en la respuesta inmune específica. La respuesta específica involucra principalmente a los linfocitos que, aunque no pueden ser diferenciados por microscopía óptica, ejercen funciones diferentes: los linfocitos B (que maduran en la médula ósea) y los linfocitos T (que maduran en el timo). Para facilitar el estudio de las funciones del sistema inmunitario, se ha convenido en denominarla respuesta inmune humoral cuando los responsables de la respuesta inmune son los linfocitos B. En cambio, si los linfocitos responsables de la respuesta efectora son los linfocitos T, la respuesta inmune será celular.

Linfocitos B

Los linfocitos B pueden diferenciarse de las células plasmáticas y son los protagonistas principales de la formación de anticuerpos. Los anticuerpos son grandes moléculas proteicas cuyos sitios de unión son complementarios de moléculas extrañas llamadas antígenos. La combinación del antígeno y el anticuerpo inmoviliza al invasor, destruyéndolo o volviéndolo susceptible a la fagocitosis (ver: mecanismos efectores). Se conocen cinco clases de anticuerpos o inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE. Brevemente, IgG es la inmunoglubulina que se encuentra en mayor cantidad en el suero, mientras que IgA es la inmunoglobulina predominante en las secreciones (saliva, calostro, leche materna) y superficies mucosas del tracto respiratorio y digestivo. IgM es la inmunoglobulina que se produce más rápidamente en la respuesta a un antígeno y contribuye a su eliminación. La IgD cumple funciones como receptor para el antígeno, sobre la membrana de linfocitos B, y la IgE está involucrada en la respuesta temprana inflamatoria, anti-parasitaria y alérgica.

Para reconocer al antígeno, los linfocitos B utilizan un receptor de superficie: el receptor B, BCR (del inglés B Cell Receptor), que está compuesto por una molécula de inmu-noglobulina y otras estructuras proteicas.

Linfocitos T

Los linfocitos T, que se diferencian y maduran en el timo, son responsables de la inmunidad mediada por células. Existen varios tipos de linfocitos T que se distinguen por el tipo de moléculas que portan en su superficie, que los capacitan para cumplir diversas funciones. Dichas moléculas se denominan CD, que proviene del inglés “cluster” de diferenciación, es decir, moléculas que permiten reconocer grupos de células. En esta revisión mencionaremos algunas células por sus CD, asociándolas a su función. Las células T CD4 actúan colaborando en la generación y regulación de la respuesta, mientras que las células T CD8 pueden ejercer citotoxicidad.

La estructura encargada del reconocimiento del antígeno en los linfocitos T es el receptor TCR, que le da una especificidad única a cada célula T.

Células asesinas naturales (células NK o natural killers)

Son linfocitos que no presentan características de linfocitos T ni B. Son linfocitos grandes y habitualmente con granulaciones azurófilas en el citoplasma; tienen capacidad de lisar ciertas células tumorales y células infectadas. Las células NK son importantes en la inmunidad innata contra los virus y otros patógenos intracelulares, ya que pueden actuar directamente reconociendo a la célula extraña. Además, pueden matar a las células recubiertas por anticuerpos. En este caso, el anticuerpo, generado específicamente contra antígenos presentes en la superficie de la célula extraña o modificada, es el que da especificidad. Este tipo de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos se denomina citotoxicidad celular anticuerpo dependiente.

La Tabla I resume las características de la inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa, que se adquiere después de que se genera una respuesta inmunitaria específica.

La inmunidad innata puede actuar inmediatamente, mientras que la respuesta específica hacia un patógeno en particular puede tardar alrededor de una semana. Este tiempo se reduce cuando el organismo se enfrenta al mismo patógeno por segunda vez. Ambos tipos de respuesta, innata y adquirida, se complementan e interrelacionan, dando lugar a la protección del huésped. Los mecanismos efectores de la inmunidad innata ganan en efectividad luego de que el huésped ha diseñado una respuesta específica para reconocer mejor a ese antígeno en particular.


Órganos y células del sistema inmunitario

Se pueden reconocer dos tipos de órganos linfoides: primarios y secundarios. Los órganos primarios son la médula ósea y el timo. En la médula ósea se generan las células del sistema que luego maduran y adquieren su especificidad. Los linfocitos B lo hacen en la misma médula ósea y los T en el timo. Luego, ambos tipos de linfocitos van a poblar los órganos linfoides secundarios: bazo, ganglios linfáticos y también los acúmulos linfoides (amígdalas, placas de Peyer, apéndice y el tejido linfoide presente a lo largo de todos los tractos: respiratorio, digestivo, genitourinario y asociado a la piel y mucosas.

Las células del sistema LT, LB macrófagos, polimorfonu-cleares neutrófilos, NK circulan y recirculan por la sangre y los vasos linfáticos, recorriendo los distintos órganos linfoides en una función de vigilancia. Se puede pensar que cerca de cualquier posible vía de entrada de un antígeno hay células del sistema inmunitario capaces de tomar contacto con él y comenzar la respuesta.


¿Dónde se produce la respuesta inmunitaria?

El antígeno, después de ingresar al organismo, será transportado a través de la circulación para ser finalmente depositado en los órganos linfáticos. Si entra por vía subcutánea o intradérmica arribará en primer término a los ganglios linfáticos, mientras que si la entrada es por vía sistémica (endovenoso o intraperitoneal) el antígeno se localizará fundamentalmente en el bazo. Luego de que se produzcan las diversas interacciones necesarias para la respuesta, las células efectoras y los anticuerpos serán volcados a la circulación y serán capaces de neutralizar y eliminar al antígeno prácticamente en cualquier órgano o tejido que pudiera albergarlo.


Etapas de la respuesta inmune adaptativa

Activación. Proliferación. Funciones efectoras

Independientemente de la ruta de entrada, el antígeno será ingerido y procesado por una célula especializada, que generalmente es el macrófago. Esta célula digiere parcialmente al antígeno formando fragmentos muchos más pequeños denominados determinantes antigénicos o epitopes. Diversos tipos celulares -los agocitos mononucleares, las células dendríticas y los linfocitos B- pueden presentar fragmentos del antígeno en su superficie de una manera particular, unidos a moléculas propias. A estas células, que poseen antígenos de histocompatibilidad de clase II (ver más adelante), se las denomina células presentadoras de antígeno, o CPA. Dichas células no solo muestran en su superficie determinantes antigénicos del antígeno en cuestión, sino que secretan productos proteicos, interleucinas o citocinas, que ayudan a activar ciertos linfocitos T.

La activación y proliferación de los linfocitos T se produce en alguno de los órganos linfoides secundarios (bazo, ganglio o acúmulo linfoideo). En cada respuesta sólo serán activados aquellos LT más específicos para el antígeno involu-crado en esa respuesta particular. Sólo estos clones o familias de linfocitos participarán en la respuesta. Es de destacar que, si bien hay numerosos linfocitos en el organismo, sólo unos pocos serán específicos para un antígeno determinado. El resto de los linfocitos permanecerá en reposo, sin participar en la respuesta, pudiendo eventualmente responder si un nuevo antígeno se pone en contacto con el sistema. A este proceso se lo denomina selección clonal (Figura 1).

Figura 1: La selección clonal. Esta teoría asume, simplificadamente, que cada linfocito y su progenie (clon) poseen un receptor para antígeno con una única especificidad generada por azar durante la maduración en los órganos linfoides primarios (médula ósea o timo). El conjunto de linfocitos diferentes asegura la capacidad del individuo para responder a un universo de antígenos. Cada antígeno selecciona y estimula al linfocito capaz de reconocerlo; en este ejemplo, el linfocito 3. El resto de los linfocitos no participa en esta respuesta y quedará en reposo hasta que aparezca el estímulo adecuado. El linfocito comprometido con esta respuesta en particular, respondiendo también al estímulo de citocinas, prolifera y madura amplificando la respuesta específica y generando memoria inmunológica.
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Figura 1: La selección clonal. Esta teoría asume, simplificadamente, que cada linfocito y su progenie (clon) poseen un receptor para antígeno con una única especificidad generada por azar durante la maduración en los órganos linfoides primarios (médula ósea o timo). El conjunto de linfocitos diferentes asegura la capacidad del individuo para responder a un universo de antígenos. Cada antígeno selecciona y estimula al linfocito capaz de reconocerlo; en este ejemplo, el linfocito 3. El resto de los linfocitos no participa en esta respuesta y quedará en reposo hasta que aparezca el estímulo adecuado. El linfocito comprometido con esta respuesta en particular, respondiendo también al estímulo de citocinas, prolifera y madura amplificando la respuesta específica y generando memoria inmunológica.

En las figuras 2 y 3 se muestran las interacciones entre las células presentadoras de antígeno y aquellos linfocitos T CD4 que reconozcan al antígeno XX por medio de su TCR. Por la interacción entre estos componentes de membrana, se produce la activación del linfocito TCD4, que cambia sus características metabólicas y comienza a secretar interleu-cinas. A continuación comienza el proceso de proliferación de ese clon o familia de linfocitos, destinado a aumentar el número de células específicas para el antígeno en cuestión. Este proceso de división celular precisa de energía, de allí el papel clave de la nutrición en una buena respuesta inmunitaria. Asimismo, el proceso requiere tiempo, ya que cada división celular insume unas 12 horas. Es precisamente por esta etapa de proliferación que se demora varios días, incluso semanas, en lograr una buena respuesta específica, diseñada “a pedido”, en respuesta a un antígeno dado.

Figura 2: Relaciones entre células del sistema inmunitario. Rol de las células T CD4. Los macrófagos u otras células presentadoras de antígeno interaccionan membrana a membrana (ver figura 3) con las células T CD4 específicas para ese antígeno en particular. Las células T CD4, helpers o colaboradoras se activarán, proliferarán y se diferenciarán de las células secretoras de interleucinas (ILs). Las interleucinas: IL 2, IFN g , estimularán a las células T CD8 a proliferarse, diferenciarse y actuar como células citotóxicas específicas. Otras interleucinas, como el IFN g , podrán estimular a los macrófagos a cumplir su función de destrucción de patógenos. Otro grupo de citoquinas (IL 2, IL 4, IL 5, IL 6 e IL 10) podrá actuar sobre los linfocitos B, que, tras proliferar, se transformarán en plasmocitos, secretores de anticuerpos (ver figura 1).
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Figura 2: Relaciones entre células del sistema inmunitario. Rol de las células T CD4. Los macrófagos u otras células presentadoras de antígeno interaccionan membrana a membrana (ver figura 3) con las células T CD4 específicas para ese antígeno en particular. Las células T CD4, helpers o colaboradoras se activarán, proliferarán y se diferenciarán de las células secretoras de interleucinas (ILs). Las interleucinas: IL 2, IFN g , estimularán a las células T CD8 a proliferarse, diferenciarse y actuar como células citotóxicas específicas. Otras interleucinas, como el IFN g , podrán estimular a los macrófagos a cumplir su función de destrucción de patógenos. Otro grupo de citoquinas (IL 2, IL 4, IL 5, IL 6 e IL 10) podrá actuar sobre los linfocitos B, que, tras proliferar, se transformarán en plasmocitos, secretores de anticuerpos (ver figura 1).

Figura 3: Interacciones entre las membranas celulares de una célula presentadora de antígeno (CPA) y un linfocito T CD4, helper o colaborador. Los péptidos antigénicos provenientes de la degradación de antígenos se anclan en la estructura de moléculas de clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Ciertas células T CD4 reconocerán ese complejo molécula clase II propia + péptido “extraño” a través de su receptor para antígeno, denominado TCR. Diversas moléculas presentes en la superficie de la CPA y el LT estabilizan la unión. Dichas moléculas pueden actuar sólo como moléculas de adhesión o tener funciones de coestimulación en la etapa de activación celular.
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Figura 3: Interacciones entre las membranas celulares de una célula presentadora de antígeno (CPA) y un linfocito T CD4, helper o colaborador. Los péptidos antigénicos provenientes de la degradación de antígenos se anclan en la estructura de moléculas de clase II del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Ciertas células T CD4 reconocerán ese complejo molécula clase II propia + péptido “extraño” a través de su receptor para antígeno, denominado TCR. Diversas moléculas presentes en la superficie de la CPA y el LT estabilizan la unión. Dichas moléculas pueden actuar sólo como moléculas de adhesión o tener funciones de coestimulación en la etapa de activación celular.

Una vez alcanzado el número de linfocitos suficiente se produce su diferenciación, inducida por citocinas (diferentes a las que mediaron la proliferación), con lo que los linfocitos adquieren su función efectora definitiva. Una pequeña parte de los linfocitos resultantes de la proliferación puede tener larga vida y constituir la base celular de la memoria inmunológica.

Los linfocitos T CD4 -también denominados helpers, inductores o colaboradores- se especializan en la producción y secreción de citocinas (si las citocinas o interleucinas son secretadas por linfocitos también pueden ser denominadas linfocinas) que ayudan a distintos tipos celulares a activarse, proliferarse y diferenciarse. Es decir, las interleu-cinas estimulan a diversas células para que se puedan cumplir las funciones efectoras de la respuesta inmunitaria adaptativa que tiendan a eliminar el antígeno.

Algunas citocinas actúan sobre los macrófagos y los estimulan a completar la fagocitosis y lisis de patógenos. Citocinas diferentes pueden estimular a los linfocitos B a seguir un proceso de diferenciación que las convertirá en células plasmáticas, que son las productoras de anticuerpos. Luego de unirse específicamente al antígeno que originó su formación, los anticuerpos activarán diversos mecanismos para eliminar el antígeno.

Otro grupo de citocinas segregadas por los LTCD4 interaccionan con los LTCD8, tras lo cual éstos adquieren la capacidad de ejercer citotoxicidad, es decir, pueden causar la lisis de aquellas células propias del huésped que estén infectadas intracelularmente, por ejemplo, por un virus.

En esta fase de la respuesta, los linfocitos y las células efectoras sufren, además, cambios en ciertas proteínas de superficie denominadas moléculas de adhesión, lo que les permite migrar, trasvasar y llegar rápidamente a los lugares del organismo donde se está produciendo la infección.

Las moléculas de adhesión están presentes en diversas células: leucocitos, células endoteliales, fibroblastos, querati-nocitos. Contribuyen a la interacción entre células (por ejemplo CPA-LTCD4; LTCD4-LB, LT- célula endotelial) o entre células y la matriz extracelular (unión a fibronectina, laminina). Están involucradas en la activación celular, pueden transducir señales bioquímicas al interior de la célula y pueden participar en la recirculación de leucocitos y su retención en los tejidos.

La expresión de las moléculas de adhesión en las células es variable, depende del estado de activación celular y así contribuyen a la regulación de la respuesta inmunitaria.

Activación preferencial de una de las ramas de la inmunidad

Es preciso señalar que no es necesario que se activen todos los mecanismos efectores simultáneamente frente a cada estímulo antigénico. Por ejemplo, para depurar y controlar la infección tuberculosa es más eficiente la inmunidad mediada por células, mientras que para controlar a la toxina tetánica son altamente eficientes los anticuerpos.

En la estimulación preferencial de un tipo u otro de respuesta están involucradas distintas poblaciones de células T helpers. Las células Th1 (células T helpers de tipo 1) secretan citocinas, entre ellas IL-2, IL-12, INF-g y TNF-a, que producen la activación de macrófagos y de la inmunidad mediada por células. Las células Th2 (células T helpers de tipo 2) producen fundamentalmente IL-4, IL-5 IL-7 e IL-10 a través de las cuales colaboran en la producción de anticuerpos por los linfocitos B (inmunidad mediada por anticuerpos o inmunidad humoral).


Mecanismos de depuración del antígeno. Mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria

Los principales mecanismos para eliminar el antígeno se resumen a continuación. Algunos están comprendidos en lo que se denomina inmunidad innata. Otros sólo pueden darse si se estimuló la respuesta inmunitaria específica. Se darán ejemplos de la complementación entre la respuesta inespecífica y la específica en los casos de la activación del sistema complemento por la vía clásica, la opsonización de microorganismos y la citotoxicidad anticuerpo dependiente.

Fagocitosis y lisis de microorganismos

La fagocitosis es un mecanismo altamente efectivo para la destrucción de patógenos. Diversos tipos celulares pueden llevarla a cabo: los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMN), los monocitos circulantes que al migrar a los tejidos se diferencian en macrófagos constituyendo lo que se denomina el sistema fagocítico mononuclear (SFM), entre los cuales se pueden mencionar las células de Kupffer (símil macrófagos del hígado) o los macrófagos del tejido conectivo también designados histiocitos.

Si bien las células fagocíticas migran a través de la sangre y el intersticio, la llegada de las mismas a los sitios de agresión microbiana es estimulada por sustancias que las atraen al lugar y reciben el nombre de quimiotaxinas.

Una vez que arriban, estas células engloban la bacteria formando la vacuola fagocítica o fagosoma, que se fusiona con una organela citoplasmática denominada lisosoma. Se forma así el fagolisosoma, en el que se produce el proceso de destrucción intracelular de la bacteria. Esto se consigue gracias a las enzimas presentes en los gránulos lisosomales. Las enzimas hidrolíticas, mieloperoxidasa, lisozima y proteínas catiónicas, así como la fosfatasa alcalina y la lactoferrina participan en la degradación del agente extraño. Finalmente, a través de dos mecanismos, sobreviene la destrucción del patógeno. Uno de ellos se lleva a cabo a través de las enzimas hidrolíticas, defensinas, lisozima y lactoferrina, entre las más relevantes.

El otro mecanismo es dependiente del oxígeno e involucra la producción de metabolitos intermedios del oxígeno como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno (H2 O2) y el radical hidroxilo, que son altamente tóxicos para las sustancias o bacterias contenidas en el fagolisosoma.

Ocasionalmente, durante el proceso de destrucción bacteriana, algunas sustancias contenidas en los gránulos se vierten al exterior celular, lo que da lugar a la generación de fenómenos inflamatorios y lesión tisular.

La fagocitosis se facilita si la partícula extraña se recubre de sustancias tales como factores del complemento o fragmentos de las inmunoglobulinas. En este caso se considera que la partícula está opsonizada: opsonizar quiere decir facilitar ser ingerido. También se verifica que elementos de la inmunidad innata (las células fagocíticas) y de la inmunidad adquirida (los anticuerpos) participan para lograr una depuración del antígeno más eficiente.

Además, ciertas interleucinas pueden estimular a los fagocitos a activarse, con lo cual se aumenta la eficiencia del proceso.

Sistema complemento

Se trata de un sistema integrado por una serie de proteínas plasmáticas que actúan en forma conjunta para atacar las formas extracelulares de los patógenos. El complemento puede activarse espontáneamente sobre la superficie de ciertos gérmenes patógenos (vía alterna) o bien luego de la unión de anticuerpos específicos a los microrganismos (vía clásica). El germen patógeno se recubre de proteínas de complemento que, por un lado, pueden dañarlo directamente (lisis), mientras que por el otro pueden facilitar su eliminación por los fagocitos (opsonización).

Anticuerpos

Los anticuerpos neutralizan los microrganismos y las toxinas. Tras reaccionar específicamente con una o varias moléculas de anticuerpo, los microrganismos no podrán alcanzar los receptores para adherirse a un epitelio o penetrar a una célula. En el caso de las toxinas, no podrán interaccionar con su blanco. En estos casos los anticuerpos se denominan neutralizantes, y por sí mismos son capaces de dar protección al huésped.

Además, los anticuerpos pueden ayudar a identificar a los antígenos, facilitando la función de fagocitos y células citotóxicas.

Citotoxicidad

La citotoxicidad es una reacción que implica la muerte de un parásito o de una célula infectada por parásitos o bacterias, denominada también célula blanco o diana. La destrucción de la célula blanco requiere un contacto célula a célula, tras lo cual los linfocitos liberan perforina, una sustancia contenida dentro de los gránulos citoplasmáticos. Esta proteína se inserta en la membrana de la célula blanco y se polimeriza en presencia de Ca++ formando canales que atraviesan la membrana plasmática. De ese modo provoca pérdida de polarización, pérdida de metabolitos esenciales, flujo de iones y, consecuentemente, muerte celular. Se han descrito diferentes tipos de citotoxicidad:

  • Citotoxicidad directa: puede ser ejercida por las células NK o linfocitos T CD8. El reconocimiento de las células infectadas o dañadas lo realizan las células inmunológicas a través de receptores de membrana. La célula blanco puede morir luego de que la interacción con los LT active los mecanismos de apoptosis.
  • Citotoxicidad anticuerpo dependiente (CCAD): la lisis de una célula blanco puede ejercerse después que dicha célula haya sido recubierta de anticuerpos específicos. El anticuerpo es, entonces, el que le da especificidad a la reacción. Pueden ejercer este tipo de citotoxicidad los LT, NK, macrófagos y polimorfonucleares.


Complejo mayor de histocompatibilidad y su rol en la respuesta inmunitaria

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad humano (CMH) o HLA (human leukocyte antigens) son proteínas presentes en las membranas celulares del organismo. Pueden dividirse en dos tipos o clases: clase I y clase II. Las moléculas de clase I están presentes en todas las células humanas excepto los glóbulos rojos, mientras que las moléculas clase II se expresan en ciertas células del sistema inmunitario: linfocitos B, células dendríticas y macrófagos, involucradas en la presentación de antígenos a otras células del sistema inmunitario. Las moléculas clase I están codificadas por tres genes diferentes, HLA-A, HLA-B y HLA-C, y las de clase II por los genes HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR.

Existe gran diversidad de moléculas en la población para cada tipo de molécula HLA, lo que se denomina polimor-fismo para los antígenos de histocompatibilidad. Es por la diferencia entre individuos en estos antígenos (además de los del grupo ABO, entre otros) que los trasplantes de órganos no son fácilmente aceptados. Para que un trasplante sea aceptado, la compatibilidad entre dador y receptor debe ser máxima; aún así, la respuesta inmunitaria del receptor tiende a rechazar el órgano transplantado, por lo que debe ser controlada con drogas inmunosupresoras.

Sin embargo, el papel de los antígenos de histocompa-tibilidad trasciende al que desempeñan en caso de trasplante. Los antígenos de histocompatibilidad participan en la regulación de la respuesta inmunitaria. Es así que durante la maduración del sistema inmunitario (intraútero) las células T y B se ponen en contacto primero con los propios antígenos, tanto los de histocompatibilidad como los determinantes antigénicos presentes en todas las sustancias que sean propias. El individuo entonces identificará sus propias estructuras; en la vida extrauterina podrá compararlas con antígenos exógenos o con sustancias propias alteradas, luego de lo cual iniciará o no una respuesta inmunitaria específica.

Con respecto al sistema inmunitario y su función de aceptación o rechazo de antígenos, es de notar que los linfocitos T CD4 identifican a los antígenos extraños sobre la superficie de células que poseen moléculas de clase II del CMH (células presentadoras de antígeno, CPA); ver Figura 3.

Los linfocitos T CD8 identifican a los antígenos extraños sobre la membrana celular de las células que expresen moléculas de clase I, es decir, pueden “ver un antígeno extraño” sobre cualquier célula del organismo, excepto los glóbulos rojos, que, como ya se mencionó, no poseen antígenos de clase I.

En condiciones normales, los linfocitos potencialmente autorreactivos son eliminados del organismo, generalmente luego de la activación del programa de muerte celular programada o apoptosis.


Fases de la respuesta inmune humoral (Figura 4)

La respuesta inmune primaria ocurre tras la primera exposición al antígeno y genera cantidades relativamente bajas de anticuerpos, al principio de tipo IgM y más tardíamente IgG. Aunque los tiempos varían para diferentes antígenos, la respuesta empieza a evidenciarse varios días después de la llegada del antígeno y demora alrededor de 7 a 10 días en llegar al máximo nivel.

Figura 4: Fases de la respuesta inmune humoral.
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Figura 4: Fases de la respuesta inmune humoral.

Una posterior exposición al mismo antígeno -aun cuando la dosis del mismo fuera baja- evoca una respuesta anamné-sica denominada respuesta secundaria o de memoria que se caracteriza por una gran producción de anticuerpos, más específicos, fundamentalmente de tipo IgG.

La respuesta secundaria es más rápida; los niveles de anticuerpos específicos aumentan 2 ó 3 días después del estímulo, alcanzan un nivel mayor y se mantienen un tiempo más prolongado.

La respuesta secundaria se lleva a cabo gracias a la presencia de células B y T de memoria. Este fenómeno es el fundamento de los procedimientos profilácticos de vacunación.

Sin embargo, se debe notar que, como resultado del desafío secundario con antígeno, se comprometerán en la respuesta nuevos linfocitos específicos, que no habían participado en la respuesta primaria. Esto da lugar a “una respuesta primaria como parte de la respuesta secundaria”, a consecuencia de la cual se producen anticuerpos IgM.


Factores que condicionan el desarrollo de la respuesta inmunitaria

Los factores que condicionan el desarrollo de la respuesta inmunitaria relacionados con el huésped y con el antígeno se resumen en la Tabla II.

TABLA II
Factores que condicionan el desarrollo de la respuesta inmunitaria
Dependientes del huéspedDependientes del antígeno
sexoconcentración
edadnúmero de dosis
estado nutricionalpresencia de adyuvantes
fármacosvía de inoculación
experiencia previa con el mismo antígenonúmero de antígenos aplicados simultáneamente
inmunodeficiencias secundarias  
estrés  
enfermedades infecciosas  
recientes  
enfermedades concomitantes  


Inmunizaciones


Históricamente, esta práctica surgió al observar que las personas que se recuperaban de ciertas enfermedades estaban bastante bien protegidas de una recurrencia de la misma enfermedad. En nuestros días la vacunación forma parte de una estrategia conocida como inmunización en la cual no solo intervienen las vacunas sino otra serie de compuestos igualmente protectores.

Pueden definirse dos tipos de inmunización de acuerdo a los agentes utilizados para este fin y al tipo de inmunidad que inducen:

  • Inmunización activa. Se realiza mediante el uso de vacunas (microorganismos muertos o atenuados, o bien ciertos productos que ellos sintetizan). El individuo participa activamente generando anticuerpos específicos o bien linfocitos T reactivos.
  • Inmunización pasiva. En ella se incluyen dos procedimientos: administración de inmunoglobulinas específicas (contra un determinado antígeno, por ejemplo una toxina) o inespecíficas. En ambos casos, el individuo recibe anticuerpos que han sido sintetizados por otras personas.

Inmunización activa

Vacunas bacterianas:

  • Bacterias intactas: inactivadas (Bordetella pertusis) o atenuadas (BCG).
  • Productos bacterianos: componentes estructurales (como la cápsula del estreptococo).
  • Toxoides: toxinas inactivadas que conservan su inmuno-genicidad (el toxoide diftérico y el tetánico.

Vacunas virales:

  • Virus vivos atenuados: triple viral contra paratiditis, sarampión y rubeola (MMR) y la antipoliomielítica oral (Sabin).
  • Virus inactivados: vacuna antipoliomielítica inactivada (Salk), el virus de la influenza o gripe.
  • Productos virales: vacunas recombinantes.

La vacunas que utilizan microrganismos vivos o atenuados reproducen, en cierta medida, la infección natural, de modo que se multiplican en el huésped y generan respuestas duraderas. Las que utilizan virus inactivados o productos donde el antígeno se obtiene por ingeniería genética no generan una inmunidad tan duradera como las anteriores, aunque son más seguras en el sentido de que pueden administrarse a personas con algunas inmunodeficiencias.

Como en toda respuesta específica, las vacunas necesitan varios días, y aun varias dosis, para generar una protección adecuada, ya que existe un tiempo de latencia determinado por la generación de los mecanismos de la inmunidad adquirida.

Inmunización pasiva

Tiene la ventaja de que actúa inmediatamente, aunque su efecto es temporario, ya que la vida media de los anticuerpos que se inyectan es de alrededor de 21 días. Los tres tipos de preparaciones que se utilizan son las antitoxinas, la gamma globulina inmune y la gamma globulina específica.

Ejemplos de las mismas incluyen:

  • Antitoxina tetánica, es una gamma globulina humana que reacciona específicamente con una toxina secretada por el microbio que produce el tétano. Como la mayoría de las antitoxinas, su efecto protector dura 2-3 semanas.
  • Gamma globulina o globulina inmune; se obtiene del suero de individuos sanos y contiene una variedad de anticuerpos (mayormente IgG) capaces de reaccionar contra diferentes microorganismos. Se la utiliza como inmunización pasiva contra algunas enfermedades infecciosas (hepatitis A y sarampión) o en las personas con deficiencias en la síntesis de anticuerpos.
  • Inmunoglobulinas específicas. Son gamma globulinas que se obtienen de personas que se han recuperado de una enfermedad infecciosa o de voluntarios sanos hiperin-munes. Las preparaciones más conocidas son:
    • a.Inmunoglobulinas para el virus B de la hepatitis (personas que tienen altos títulos de anticuerpos hacia un antígeno de la superficie de dicho virus).
    • b.Inmunoglobulina para la Varicela-Zoster, se obtiene del suero de personas que presentan altos títulos de anticuerpos hacia el virus que ocasiona esta enfermedad y modifica o previene el desarrollo de varicela en niños con inmunodeficiencias.
    • c.Plasma de convalecientes de la Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA), que contiene anticuerpos neutralizantes contra el agente causal, el virus Junín.


Evaluación de una respuesta inmunitaria

Puede realizarse por técnicas de laboratorio o in vivo, e involucra el estudio tanto de etapas intermedias de la respuesta inmunitaria como de los mecanismos efectores. Pueden ser estudiados diferentes líquidos biológicos: sangre, plasma, saliva, líquido sinovial, lavado bronquial, líquido cefalorraquídeo y biopsias de tejidos, entre otros.

La evaluación de la respuesta inmunitaria puede encararse para caracterizar la respuesta de un individuo frente a una patología en especial o para conocer su competencia inmunológica. En caso de estar en presencia de un individuo inmunodeficiente, sea ésta inmunodeficiencia primaria o secundaria a otra patología, la caracterización adecuada de la misma contribuirá al adecuado tratamiento.

  • Hemograma: da información acerca del número y proporción de las diferentes poblaciones de leucocitos.
  • Inmunoglobulinas: se determinan los niveles de IgM, IgG, IgA, IgE.
  • Niveles de anticuerpos específicos contra antígenos virales o bacterianos.
  • Capacidad de los macrófagos y polimorfonucleares para fagocitar y lisar bacterias u hongos, para migrar o producir productos tóxicos.
  • Linfoproliferación: evalúa la capacidad de los linfocitos en cultivos para proliferar frente a antígenos específicos (por ejemplo de ciertas micobacterias, si se estudian pacientes de tuberculosis o lepra) o frente a sustancias que se denominan mitógenos y que activan a muchos clones de linfocitos. La fitohemaglutinina (PHA), el pokeweed (PWM), la concanavalina A (ConA) y el lipopolisacárido de E. Coli (LPS) pueden ser utilizados para evaluar la capacidad de proliferación de LT y LB.
  • Capacidad de secreción de diferentes interleucinas. Estas determinaciones pueden hacerse en la sangre de un individuo que está pasando por un proceso particular, o a partir de las secreciones de células en cultivo, contenidas en el sobrenadante de dichos cultivos.
  • Número de células de las diferentes subpoblaciones linfoides: Linfocitos B, LTCD4, LTCD8, Th1, Th2 y sus relaciones: CD4/CD8, Th1/Th2.
  • Factores del complemento y funcionalidad del sistema complemento.
  • Proteínas de fase aguda: proteína C reactiva (PCR), proteína amiloide del suero (SAP), lectina que se une a la manosa (MBL), proteína que se une al lipopolisacárido (LBP).
  • Capacidad de células de realizar citotoxicidad.
  • Reacciones de hipersensibilidad inmediata: realizadas in vivo o in vitro contra alergenos (alimentos, elementos del medioambiente, fármacos).
  • Reacciones de hipersensibilidad retardada: intradermo-reacciones. Pueden evaluar la respuesta a antígenos ya conocidos por el individuo: tuberculina, candidina. Son una medida de la capacidad de montar una respuesta específica anamnésica de tipo celular.


Comentario final

En este capítulo se han reseñado los diferentes elementos del sistema inmune y sus funciones coordinadas para la eliminación del antígeno. La respuesta del sistema inmu-nitario podrá realizarse adecuadamente sólo si es posible la interacción entre productos solubles y diferentes tipos celulares: fagocitos, linfocitos B y linfocitos T, entre otros. La llegada de un antígeno altera el equilibrio entre las poblaciones celulares, pero el sistema inmunitario intentará reestablecerlo por medio de estimulaciones o inhibiciones cruzadas. La regulación más obvia es la que hace el propio antígeno: mientras persiste, se perpetúa la respuesta inmune; cuando desaparece, decae el estímulo y con él la respuesta. Pero existen otros mecanismos endógenos que participan en la regulación. Luego de cada respuesta del sistema, o, más bien, apenas un poco más tarde que los mecanismos de activación, se ponen en marcha interacciones celulares y la secreción de productos solubles destinados a frenar la respuesta y conservar la homeostasis del sistema. Estos mecanismos de activación y freno de la respuesta se consideran responsables de la regulación intrínseca del sistema inmunitario.

Al mismo tiempo, para el funcionamiento del sistema inmunitario existe un nivel de regulación extrínseco dado por interacciones neuroendocrinas. La apreciación intuitiva de que la tensión nerviosa perjudica al sistema inmune tiene una sólida base molecular. Los leucocitos responden e inducen respuestas del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales. Los sistemas nervioso, endocrino e inmune están integrados anatómica y fisiológicamente, por lo que tienen capacidad para interactuar entre ellos a través de un gran número de moléculas regulatorias comunes, entre ellas los corticoides, neuropéptidos e interleucinas.



Bibliografía

  1. Fainboim L; Satz ML; Geffner J. Introducción a la inmunología humana. 4ª Edición. Edición del autor. Buenos Aires (1999).
  2. Janeway Jr CA; Travers P; Walport M; Capra D. Inmunobio-logía: El sistema inmunitario en condiciones de salud y enfermedad. Ed Masson S.A. Madrid, (2000).
  3. Margni R. Inmunología e immunoquímica. Fundamentos. Ed. Panamericana. Buenos Aires (1996).
  4. Roitt I; Brostoff J; Male D. Inmunología 4ª edición. Harcourt Brace. Madrid (1997).
  5. Regueiro J R; López Larrea C: Inmunología. Biología y patología del sistema inmune. 2º edición. Editorial Panamericana. Madrid (1999).