Gustavo Adolfo Elena:Profesor Adjunto Anestesiología. Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Rosario.
Dirección Postal: Gustavo Adolfo Elena. Pellegrini 947 (2144) TOTORAS. Santa Fe. Argentina
E-mail: gapelena@cpsarg.com.ar



Introducción

El término estrés ha sido aplicado a muy diferentes situaciones y a muy diferentes poblaciones. Siempre se le atribuyó connotaciones negativas, pero es necesario estudiar ese importante fenómeno adaptativo como una serie de eventos, disparados por un estímulo, que activan una reacción principalmente en el sistema nervioso central, con la consecuencia de producir una respuesta fisiológica sistémica que afecta a casi todas las estructuras del organismo.

Dentro de esa respuesta fisiológica sistémica, la secreción de glucocorticoides es una de las principales y más estudiadas; pero su acción es controvertida, habiendo discusiones sobre si la secreción continua de corticoides prolonga, limita o acelera la magnitud y la duración de la respuesta adaptativa.

En los últimos 50 años se ha descubierto un gran número de funciones de los glucocorticoides sobre diferentes tejidos del organismo. Hans Selye fue el primero que llamó la atención acerca de esto y sus observaciones fueron la base de estudios posteriores. Él definió conceptos sobre la respuesta a los glucocorticoides y los cambios fisiológicos que ocurren. En la actualidad, los aportes de la biología celular y molecular han fijado su atención en los receptores de glucocorticoides y los cambios de transcripción proteica que éstos producen en las diferentes células portadoras de los mencionados receptores¹.

Cuando se consideran los efectos de los glucocorticoides sobre la respuesta de adaptación o estrés, es importante reconocer que ejercen efectos diferentes al ser administrados a dosis terapéuticas en la práctica clínica, que cuando son secretados fisiológicamente. Las concentraciones de glucocorticoides que se alcanzan durante una respuesta de estrés físico o psíquico están en el rango de 350nmol/l a 950 nmol/l. A estas concentraciones los glucocorticoides modulan la transcripción de genes involucrados en la respuesta inflamatoria, adecuándola, mientras que las dosis terapéuticas de corticoides sintéticos utilizados en clínica son siempre muy superiores a las alcanzadas durante la respuesta fisiológica y generalmente resultan en una supresión total del mecanismo inflamatorio de defensa necesario para la reparación de los tejidos o en una inadecuada respuesta metabólica².

Analizando los conceptos aportados en los últimos tiempos sobre las acciones celulares de los glucocorticoides, se ha de abordar una actualización con dos objetivos para comprender:

• que el incremento de los glucocorticoides inducido por el estrés tiene una función fisiológica protectora no contra el curso de la respuesta de estrés, sino como resguardo, evitando que se generen respuestas de defensa exageradas activadas por el estrés.
• que esa respuesta protectora consiste en una supresión de las reacciones de defensas sobredimensionadas que se vuelven amenazantes en su intento de mantener la homeostasis amenazada.

Estos objetivos están dirigidos a tratar de aclarar la función dual de los glucocorticoides en la respuesta de estrés, funciones permisivas y supresivas ejercidas en forma complementaria unas de otras, de forma tal que inicialmente su función es preparatoria o cebadora de la acción de los mecanismos de defensa y luego limitan el tenor y la duración de la acción de los mecanismos de adaptación.


Receptores de glucocorticoides y mecanismo de acción

En el organismo existen dos tipos de receptores con capacidad de unirse y activarse con los glucocorticoides, el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de minera-locorticoides (MR). A bajas concentraciones, los glucocor-ticoides se unen preferentemente a los MR y sólo a niveles altos como los alcanzados durante la respuesta de estrés son ocupados por los receptores GR. Este fenómeno se atribuye a una mayor afinidad de los MR. Los dos tipos de receptores se hallan distribuidos en casi todos los tejidos y tienen capacidad para unirse al ADN, ejerciendo acciones en la transcripción de genes.

Los receptores MR, ubicados en el cerebro, actúan en pro de prevenir disturbios de la homeostasis, mientras que los GR de esa región actúan de modo reactivo, activando los mecanismos con funciones de recuperación de los disturbios de la homeostasis.

Con respecto a las acciones de los glucocorticoides, que se expondrán más adelante, y a la participación de los diferentes tipos de receptores como mediadores de acciones permisivas o supresivas, puede especularse, por las evidencias actuales, que las acciones supresivas son características de los niveles altos de glucocorticoides inducidos por el estrés. Por el contrario, las acciones permisivas, consideradas acciones anticipatorias, generalmente ocurren con niveles considerados basales que ocupan la mayoría de los receptores MR por su alta afinidad y sólo una pequeña fracción de GR.

La actividad de los glucocorticoides, luego de la activación del receptor, depende de la expresión de la enzima 11b-hidroxysteroid dehidrogenasa (11b-HSD), enzima citoplas-mática responsable de la conversión de esteroides de la forma activa a la forma inactiva.

Además de los niveles plasmásticos, diversos factores influencian la acción de los glucocorticoides sobre las células. Uno de ellos es la sensibilidad de las células y los tejidos. La actividad que trasmiten los glucocorticoides a las células a través de los receptores depende de cuántos complejos ligando receptor haya en la célula, de cuántos de éstos estén disponibles y de la cantidad de esos receptores expuestos. El número de receptores es muy variable y está sujeto a contraregulación por el nivel de glucocorticoides, que a su vez depende de los niveles de 11b-hidroxysteroid dehidro-genasa, que inactiva glucocorticoides intracelulares. Esta regulación de los receptores por los propios glucocorticoides es importante en la modulación de la respuesta de estés prolongada.

Una vez que se realiza la unión entre receptor y hormona, el complejo es rápidamente sometido a uno de dos procesos: activación o transformación. Los receptores de corticos-teroides son parte de un complejo multiproteico del citoplasma que consiste en una molécula del receptor y proteínas de shock térmico (heat shock protein, hsp), dos moléculas de hsp90, una de hsp70, una hsp 56 y una immunofilina. La función de éstas, denominadas chaperones, es la unión y estabilización de los complejos proteicos. Una vez ligado el glucocorticoide se genera una rápida serie de eventos: la disociación de las hsp e immunofilina, la fosforilación múltiple y un aumento de la afinidad del receptor ligando-activado. En los dominios nucleares, los complejos que son activados se unen en forma rápida a las estructuras correspondientes del núcleo, más precisamente a la región específica de los genes con capacidad de activar la síntesis proteica. Así, el complejo tiene capacidad para modular la maquinaria de transcripción basal, mediante acciones de regulación positiva o de contra regulación (Figura 1).

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Figura 1: Diagrama esquemático de los mecanismos de la acción intracelular de los glucocorticoides. Luego de la unión entre el receptor y la hormona, se forma un complejo que consiste en: glucocorticoide, una molécula del receptor y proteínas de shock térmico (heat shock protein, hsp), dos moléculas de hsp90, una de hsp70, una hsp 56 y una immunofilina. Este complejo puede ser sometido a uno de dos procesos: activación o transformación. Los complejos activados se unen en forma rápida a las estructuras correspondientes en el núcleo (región específica de los genes con capacidad de activar las síntesis proteica)

Tipos de acciones de los glucocorticoides en la respuesta de estrés

Con el propósito de poder actualizar en forma armónica los parámetros básicos de la respuesta de estrés, definir las diferentes clases de acciones de los glucocorticoides y determinar los criterios para una clasificación de esas acciones, es necesario estudiar una respuesta de estrés típica de un mamífero.

Si un mamífero es atacado por un predador, sin advertencia previa, se genera inmediatamente una respuesta de huida o escape. Aunque la evitación tenga éxito, la reacción de alarma durará hasta un hora después de que el predador haya desaparecido. Es necesario notar que el predador pasa a constituirse en un estresor o factor disparador de estrés. A partir del ataque, el estresor provoca en la víctima una activación muscular esquelética, vigilancia cognitiva y generación de mecanismos de memoria y reflejos para percibir que una nueva presencia del estresor será un desafío, comenzándose a constituir lo que se conoce como estrés psicológico, que tiene la capacidad de generar respuesta de estrés anticipatoria. Lo mismo ocurre si el ataque tiene éxito y genera lesión, agregándose a la reacción de alarma la respuesta dirigida a la reparación de las lesiones.

La primera fase de esta respuesta a un estresor consiste en cambios hormonales que ocurren en los primeros segundos y producen una primera onda hormonal (Figura 2) que involucra:

• aumento de la secreción de catecolaminas, epinefrina y norepinefrina en el sistema nervioso simpático.
• liberación en el hipotálamo de hormona liberadora de corticotrofina CRF a la circulación portal hipotálamo-hipófisis, con capacidad de activar la secreción de ACTH dentro de los 10 segundos.

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Figura 2: Secreción en el tiempo de la respuesta hormonal luego del estresor

Unos minutos después tiene lugar una segunda fase, algo más lenta.

• Disminución de la secreción de hormona secretora de gonadotrofina, que rápidamente disminuye la secreción hipofisaria de gonadotrofinas.
• Aumento de la secreción hipofisaria de prolactina y hormona de crecimiento, y secreción pancreática de glucagón.
• Secreción de opioides endógenos.

Con el paso del tiempo aparecen los efectos que producen los cambios generados por las hormonas en los tejidos afectados. Estas acciones ocurren con retraso, ya que las hormonas ejercen su efecto a través de mecanismos que utilizan intermediarios que involucran segundos mensajeros y transcripción de proteínas, mientras que los efectos de la activación simpática de la primera fase son directos y por lo tanto más rápidos.

Esas hormonas producen una variedad de efectos que generan cambios fisiológicos específicos, a saber: (Figura 3)

• redistribución de la energía con movilización de los depósitos, inhibición del almacenamiento de energía y promoción de neoglucogénesis
• mayor suministro de sustratos energéticos al músculo mediante el aumento de la perfusión tisular
• estímulo de la función inmune
• inhibición de la conducta y fisiología reproductiva
• disminución del apetito y la nutrición
• aumento de la perfusión cerebral y de la utilización de glucosa por las células nerviosas con elevación de la atención cerebral

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Figura 3: Consecuencias fisiológicas de la respuesta de estrés distribuidas en el tiempo

Definición de las diferentes clases de acciones de los glucocorticoides en las fases de respuesta al estresor

En el análisis de las acciones de los glucocorticoides durante la primera onda de respuesta al estrés y sus consecuencias fisiológicas se distinguen dos clases de acciones; por una parte, las acciones moduladoras, y por otra, las acciones preparativas, que fundamentalmente transforman las funciones del organismo frente a un estresor subsiguiente o ayudan a la adaptación a un estresor crónico.

Las acciones moduladoras de los glucocorticoides pueden clasificarse de la manera siguiente:

• Permisivas: son las acciones ejercidas por los glucocor-ticoides presentes antes del estímulo estresor. Preparan los mecanismos de defensa por los cuales el organismo responde al estrés. Sus acciones son las primeras manifestaciones durante la respuesta inicial del estrés y ocurren siempre, aunque el estrés induzca o no incremento de la concentración de glucocorticoides.
• Supresivas: son las acciones derivadas del aumento de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés, por lo tanto se inician una hora después del comienzo de la acción del estresor. Esta respuesta supresiva de los glucocorticoides frena la reacción de defensa y previene las consecuencias de una respuesta exagerada.
• Estimulantes: son acciones atribuibles al aumento de los glucocorticoides inducidos por la respuesta de estrés. En consecuencia, ocurren con demoras de una hora del comienzo de la respuesta. Estas acciones aumentan los efectos de la primera ola de respuesta hormonal al estrés y son opuestas a las acciones supresivas.
• Preparativas: son acciones que no están involucradas en la respuesta inmediata al estresor, pero modulan la respuesta del organismo a un estresor subsecuente o posterior. Pueden mediar respuestas mediadoras o supresivas.

Las acciones permisivas y supresivas han sido reconocidas desde los años 50 del siglo pasado, mientras que sólo recientemente se asumió que las acciones estimulantes son responsables de la protección contra el estrés, y que las acciones preparativas, de reciente incorporación a la fisiología, son producidas por los mismos glucocorticoides inducidos por el estrés. Cuando se estudian los cuatro tipos de acciones de estas sustancias hormonales, pareciera que es imposible que las mismas tengan la posibilidad de actuar de tan diferente manera en la fisiología de los tejidos donde ejercen su acción. Una explicación posible es que las diferentes acciones son consecuencia de desiguales rangos de concentración de glucocorticoides, ejerciendo acciones diferentes según los distintos tipos de receptores activados.

Actualmente se sabe que las acciones permisivas ocurren con los niveles basales de glucocorticoides, mientras que las otras tres acciones son provocadas por niveles altos de glucocorticoides inducidos por la respuesta de estrés.

Las acciones supresivas, estimulantes y preparativas son ejercidas generalmente por los receptores de glucocor-ticoides (GR), aunque algunas situaciones involucran a los receptores MR. En la mayoría de los casos se genera una curva de acción de tipo monotónica, o sea que aumenta la respuesta con los niveles de concentración de glucocorti-coides y desciende con la caída del nivel. Pueden también observarse curvas bifásicas donde los receptores MR provocan la acción permisiva y los receptores GR la acción supresiva, teniendo en cuenta que la acción permisiva es generada por una afinidad 10 veces superior a los receptores MR (Figura 4).

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Figura 4: Actividad de los mecanismos de defensa

De acuerdo con el tiempo de exposición a los glucocor-ticoides se pueden obtener diferentes efectos. Un exceso de la misma puede ser beneficioso por un tiempo limitado a pocos días, pero se vuelve perjudicial si se prolonga. Los efectos de los glucocorticoides después de su unión a los receptores se pueden manifestar tanto en escasos minutos como luego de varios días. Esos efectos pueden desaparecer o disminuir dentro de plazos similares, dependiendo del tiempo de estimulación de la transcripción proteica y de la vida media de las proteínas involucradas.


Criterios para analizar el rol de los glucocorticoides en la respuesta de estrés

Dada la complejidad para analizar las diversas acciones de la respuesta al estrés y moduladoras que ejercen los glucocorticoides, permisivas, supresivas, estimulantes y preparatorias, es necesario aplicar criterios para discriminarlas y definirlas utilizando diferentes tipos de evidencias. El criterio fundamental para el análisis está centrado en la idea de que los glucocorticoides constituyen la defensa primaria tanto en la respuesta al estrés como en las consecuencias de dicha respuesta, ya que modulan las secuelas de acciones de defensa en la recuperación.

Para ello se analizarán los criterios de:

• conformidad
• criterios del paso del tiempo
• criterios de la sustracción o reemplazo hormonal
• criterios de homeostasis

Criterios de conformidad

Son los relacionados con la acción de aumentar o reducir los efectos de la primera onda de respuesta hormonal al estrés. Si la acción consiste en una reducción, el criterio de la acción de los glucocorticoides es supresiva, pero si el efecto es aumentar debido a la presencia de un nivel basal adecuado de glucocorticoides previo a la primera onda, la acción es permisiva; por último, si se produce un aumento en los niveles que siguen a la primera onda, la acción es estimulante.

Criterios del paso del tiempo

La acción permisiva requiere de la presencia de gluco-corticoides previo al comienzo de la respuesta y da como resultado una expansión de la respuesta inicial al estrés. En cambio, las acciones supresoras o estimulantes de los niveles de glucocorticoides son inducidas por la respuesta de estrés y comienzan en minutos y hasta algunas horas después del inicio de la respuesta al estresor. Una acción puede ser calificada como estimulante o supresora sólo si estimula o suprime en forma inmediata la respuesta de estrés. Por ejemplo, los glucocorticoides estimulan el apetito, pero si éste se elimina dentro de los primeros minutos de la respuesta, debe considerarse a la misma como supresora.

Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal

Este criterio analiza qué ocurre si la respuesta fisiológica de estrés no es acompañada de un aumento en la actividad de los glucocorticoides. Si alguna de las acciones de la primera onda no se acompaña de un aumento de los tenores de glucocorticoides, la respuesta se verá disminuida desde el punto de vista de la respuesta clásica. Por el contrario, si ante la caída de los niveles de glucocorticoides la respuesta aumenta, ya sea con un pico alto en forma de respuesta exagerada o por la prolongación de la respuesta, se afirma el concepto de que una respuesta disminuida de glucocorticoides al estrés disminuye la acción supresora de los mismos. De ello se deduce que la administración exógena de corticoides tiene la posibilidad de imitar la acción supresora obtenida con glucocorticoides endógenos normales. Este criterio tiene un ejemplo típico: si por una patología previa el individuo no tiene los niveles basales de glucocorticoides, no se producirá la acción permisiva y además no se manifestarán las acciones supresivas y/o estimulante, por lo que, para reparar la falta de glucocorticoides previa al estresor, se deberán administrar en forma exógena para obtener niveles basales.

Criterios de homeostasis

Dada la diferente naturaleza e intensidad de estresores a la que están expuestos los organismos, la adaptación constituye un mecanismo básico de supervivencia que trata de mantener la homeostasis, y son los glucocorticoides en particular los que poseen un papel fisiológico fundamental a través de sus acciones permisivas, supresoras y estimulantes preparando al organismo para afrontar un nuevo estresor, con una respuesta dentro de los límites fisiológicos de homeostasis.

Con el objeto de comprender las acciones de los gluco-corticoides, determinadas por la aplicación de los criterios enunciados, los mismos se exponen en forma conjunta en la Tabla I.

TABLA I Aplicación de los criterios para determinación de las acciones particulares de los glucocorticoides
Una acción debe ser considerada:	Criterios que deben cumplirse para la determinación
	Conformidad	Tiempo	Substracción	Homeostasis
Permisiva si	Los niveles basales aumentan la acción de la primera onda de respuesta	Los niveles basales aumentan los primeros cambios fisiológicos luego del estresor	La caída de los niveles de glucocorticoides previo alestresor atenúa la respuesta fisiológica	La acción basal de los glucocorticoides es beneficiosa en la mediación de la respuesta a un estresor
Estimulante si	Los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés aumentan la primera onda de respuesta hormonal del estrés	Los niveles de glucocorticoides inducidospor el estrés aumentan los cambios fisiológicos siguiendo al estresor	La eliminación de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés atenúa la respuesta al estresor	La acción de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés parece ventajosa en la mediación de la respuesta de estrés
Supresiva si	Los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés inhiben la acción de la primera onda de respuesta al estrés	Los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés anulan los cambios fisiológicos siguiendo al estresor	La eliminación de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés aumentan la respuesta a un estresor	La acción de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés parece ventajosa en la mediación de la respuesta de estrés sobredimensionada
Preparatoria si	Los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés interactúan con la primera onda de respuesta al estrés ante unnuevo estresor o subsecuente	Los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés alteran la respuesta fisiológica a un estresor subsecuente	La eliminación de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés altera alguno de los cuadros de la respuesta fisiológica a un estresor subsecuente	La acción de los niveles de glucocorticoides inducidos por el estrés parece ventajosa para la calidad de la respuesta fisiológica a un estresor subsecuente

Acción de los glucocorticoides en el contexto de los criterios expuestos

La mayoría de los órganos de los mamíferos son sensibles a la acción de los glucocorticoides. Las acciones se exponen en seis tipos principales involucrados en las respuesta de estrés:

• tono cardiovascular
• volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia
• inmunidad e inflamación
• metabolismo
• función neural y conducta
• reproducción

Tono cardiovascular

Al considerar la acción de los glucocorticoides sobre el tono cardiovascular se estudió su influencia sobre la tensión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco durante el estrés. Se prestó especial atención a los efectos de los glucocorticoides que se generan como respuesta al estrés producido por modificaciones del volumen de los fluidos durante la hemorragia.

La rápida respuesta del sistema cardiovascular es considerada como una condición sine qua non para sobrevivir a un estresor. Tal respuesta incluye la elevación de la tensión arterial, de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, acompañada por una redistribución de la circulación hacia el músculo como consecuencia de vasoconstricción del territorio mesentérico y renal, además de la vasodilatación de los vasos que irrigan el músculo. Esto es una respuesta de afrontamiento típica. No obstante, la respuesta del individuo puede ser de vigilancia atenta, permaneciendo inmóvil ante el predador. En tal actitud de vigilancia se produce una caída de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco con incremento de la resistencia vascular en todos los tejidos.

Los estresores producen generalmente una respuesta de afrontamiento consistente en una rápida activación del sistema cardiovascular. Si bien esta respuesta está principalmente producida por las catecolaminas y es parte de la activación autonómica fisiológica, recientemente se ha involucrado en este contexto al factor liberador de corti-cotrofina (CRF). El CRF, además de activar la liberación de ACTH, tendría la capacidad de actuar difusamente en el cerebro como un neurotransmisor excitatorio mediando una activación simpática central. De esa manera se produce una interesante interacción entre las ramas adrenocortical y autonómica de la respuesta al estrés³.

Criterios de conformidad y del curso del tiempo:

Debido a que las catecolaminas y el CRF causan activación cardiovascular, se piensa que los glucocorticoides intervienen junto a esas sustancias en los efectos cardio-vasculares, con una acción permisiva, ya que permite que las catecolaminas y otros vasoconstrictores ejerzan su acción en forma plena. El tratamiento de ratas con un bloqueante de los receptores de glucocorticoides hace disminuir la reactividad vascular a la norepinefrina. Esta acción permisiva la ejercen en el tejido vascular, cardíaco y pulmonar. Por otra parte, los glucocorticoides inducen la producción de fenilalanina-N-metil transferasa, que es la enzima que regula la síntesis de la epinefrina, y prolongan la acción de las catecolaminas en la unión neuromuscular por inhibición de la recapturación de la misma. Además, aumentan la sensibilidad cardiovascular a las catecolaminas incrementando la capacidad y la afinidad de los receptores beta adrenérgicos en las células musculares lisas arteriales, el acoplamiento del receptor-proteína-G y la síntesis de AMPc inducida por las catecolaminas.

Como se ha expuesto, los glucocorticoides facilitan la interacción simpática y sus efectos fisiológicos generales. Estos efectos permisivos aumentan la activación cardio-vascular durante la respuesta de estrés. Así, por los criterios de conformidad y curso del tiempo, los glucocorticoides tienen la capacidad de mediar la activación de los componentes cardiovasculares de la respuesta de estrés mediante la acción permisiva.

Criterios de la sustracción o reemplazo hormonal:

Este criterio se debe estudiar fijando la atención en que los glucocorticoides permiten la respuesta cardiovascular al estrés. Hay que recordar que la hipotensión es una característica del cuadro clínico de los pacientes adrenalecto-mizados y de los portadores de la enfermedad de Addison (en parte originada por la falta de aldosterona). En los addisonianos esa hipotensión puede progresar a una crisis Addisoniana aguda generada por un estresor fisiológico (infección, cirugía o quemadura). Esta crisis se caracteriza porque la hipotensión no responde a las catecolaminas endógenas ni a su administración exógena. Considerada esta situación, la falta de los glucocorticoides podría generar una respuesta cardiovascular disminuida, en oposición al aumento de la respuesta que obtiene en pacientes con glucocor-ticoides normales. Esto se observa claramente en los pacientes adissonianos que cursan con niveles altos de catecola-minas e hipotensión, demostrando que el resultado final de la acción de las catecolaminas en ausencia de glucocor-ticoides no se correlaciona con la respuesta cardiovascular. Este hecho se explicaría por la falta de la acción preparatoria y facilitadora de los glucocorticoides en las sinapsis simpáticas sobre la eficacia de las catecolaminas en su acción sobre el receptor y los efectos sobre el mecanismo pos receptor.

Criterios de homeostasis:

La activación cardiovascular dependiente de los glucocorticoides es avalada por una gran cantidad de evidencias desarrolladas desde hace más de 50 años, que refuerzan la idea de que esas sustancias median la activación, más que la suprimen, de una respuesta cardiovascular adecuada como afrontamiento a un estresor. Estos efectos de los glucocorticoides involucran a la acción permisiva desarrollada por los mismos con un amplio rango de dosis.

Conclusiones:

Una gran variedad de estresores tienen la capacidad de disparar la activación cardiovascular de la respuesta de estrés. Esta respuesta es mediada por el sistema nervioso simpático en forma conjunta con los glucocorticoides, que tienen capacidad para aumentar sus efectos. La falta de glucocorticoides hace que la respuesta sea pobre, no permitiendo el aumento del gasto cardíaco y de la perfusión de los tejidos como respuesta de afrontamiento a un desafío estresante, sugiriendo que los corticoides median en forma permisiva la respuesta cardiovascular de estrés.

Volumen de fluidos y respuesta a la hemorragia

Cuando se aborda el estudio de la acción de los glucocorticoides en relación a la pérdida de volumen circulatorio y la respuesta consecuente a la hemorragia, se necesita tratar al estrés en forma diferente y separado de la respuesta sobre el tono cardiovascular, debido a que se hallan involucrados mecanismos y acciones diferentes.

La hemorragia causa una robusta e importante respuesta de estrés clásica, la que se ve acrecentada por la secreción de vasopresina y renina, produciendo en consecuencia una retención de agua y vasoconstricción importante. Cuando los glucocorticoides aumentan, inhiben indirectamente la liberación de vasopresina, incrementan la tasa de filtración glomerular y además aumentan la secreción y la eficacia de polipéptido natriurético, todo lo cual mejora la excreción de agua.

Estas acciones de los glucocorticoides ocurren tanto en respuesta a niveles basales con los del ciclo circadiano y a los inducidos por estrés y tienen implicancias diferentes a las observadas en la respuesta cardiovascular a los estresores generales. Los glucocorticoides normalmente disminuyen la dimensión de la respuesta vasoactiva (vasopresina y adrenérgicos) a la hemorragia. Esta acción es muy importante debido a que una respuesta exagerada de vasopresina es el paso determinante de una vasoconstricción crítica de la circulación coronaria y hepática, acción que se acompaña de una profunda hipoglucemia.

Los datos generados en modelos experimentales de hemorragia con animales enteros y adrenelectomizados muestran que los glucocorticoides se oponen a las acciones de vasocontricción y retención de agua, modulando la respuesta de estrés a la hemorragia; de esa manera, aplicando los criterios de conformidad y curso del tiempo, los glucocor-ticoides son supresivos. El hecho de que los animales experimentalmente privados de corticoides sufran una respuesta sobredimensionada de vasopresina, confirma el criterio de sustracción.

Es interesante observar que mientras la presencia de glucocorticoides en la respuesta al tono cardiovascular al estrés general potencia la acción de los adrenérgicos y mejora la perfusión tisular, en la respuesta a la hemorragia su presencia se opone a la vasoconstricción crítica de territorios vitales. Estas acciones opuestas están siempre dirigidas a modular la respuesta, y, de esa manera, proteger al organismo expuesto de una respuesta de estrés exagerada, brindando conservación de la homeostasis.

Inmunidad e inflamación

Los efectos de los glucocorticoides sobre la inmunidad y la inflamación constituyen un área de gran confusión cuando se los estudia en el marco de su respuesta fisiológica completa.

Numerosos estudios demostraron que el estrés, y más precisamente los glucocorticoides, podían presentar efectos inmunosupresivos y por lo tanto afectar la salud, pero una revisión prolija presentó muy pocos ejemplos relevantes para que esa afirmación se estime acertada.

Si se consideran los cambios que se producen en la interacción entre los glucocorticoides y el sistema inmune, se puede observar que los mismos incluyen acciones estimulantes, supresivas y preparatorias, dependiendo del tiempo transcurrido, los niveles de hormona y el tipo de elementos del sistema inmune afectado. Para poder exponer esta complicada interacción, primero se muestran los efectos bidireccionales⁴ de la interacción estrés-glucocorticoides sobre la función inmune en la Figura 5.

Figura 5: Relación entre los diferentes parámetros del estrés y los glucocorticoides con relación a los efectos bidireccionales sobre la respuesta inmune.

En general las concentraciones de glucocorticoides alcanzadas por administración exógena ejercen acciones inmunosupresivas, mientras que las concentraciones fisiológicas -bajo diferentes condiciones- pueden ejercer acciones estimulantes, modulatorias o supresivas. Esto se explica, en parte, por las diferencias entre la hormona natural y la droga sintética, las concentraciones fisiológicas y las farmacológicas, y también porque la secreción fisiológica se realiza en forma armónica con otros factores fisiológicos como las hormonas, las citoquinas y los neurotransmisores⁴.

Con referencia a la integración inmune endocrina, uno de los hechos más observados interesantes es que el sistema inmune tiene capacidad para activar la secreción de glucocorticoides. Se demostró que las células inmunes son capaces de producir sustancias semejante a ACTH, aunque la bioactividad de esos compuestos es probablemente de poca relevancia fisiológica. Otro mecanismo involucrado en la interacción está centrado en la capacidad de varias citoquinas para estimular el eje corticosuprarrenal, liberando CRF o a través de la estimulación directa de la hipófisis. Entre otras, tienen esta actividad la IL-1, IL-2, IL-6, Factor de necrosis tumoral alfa, (TNFa) e interferón, destacándose la IL-1 como la de mayor capacidad de estimulación.

A pesar de que la mayoría de las acciones sobre el sistema inmune de los glucocorticoides son supresivas, también han sido reportadas acciones estimulantes. Esto permite especular que el balance de las acciones de esas sustancias mejora la resistencia a la infección. Los glucocorticoides actúan sobre la respuesta de fase aguda hepática mejorando la sensibilidad de los mediadores de la síntesis de proteínas de fase aguda, fundamentales en una respuesta inmune eficiente, ya que aumentan la resistencia a la infección.

Cuando se consideran las acciones en el contexto de los criterios para la determinación de la acción, se puede observar que:

Como criterio de conformidad:

Cuando se pregunta cómo afectan los glucocorticoides a la respuesta inmune, y si lo hacen en forma similar, opuesta o diferente a la mayoría de las respuesta rápidas hormonales de estrés, se puede decir que aunque se ha demostrado que el estrés puede ser inmunosupresor y que juega un papel muy importante en el detrimento de la salud, hay evidencias que sugieren que los glucocorticoides, en la fisiología de la respuesta al estrés, juegan un rol crítico desde el punto de vista adaptativo y que en forma integral interactúan con otras hormonas de estrés y con los neuro-transmisores a fin de preparar el sistema inmune para potenciales desafíos inmunológicos.

Como criterio de paso del tiempo:

A primera vista los resultados de las experiencias indican efectos supresivos sobre la inmunidad y la inflamación, pero un análisis de los efectos en los primeros momentos de la respuesta indican efectos permisivos. Los bajos niveles de cortisol ejercerían una acción permisiva mediante la activación de los receptores MR; en contraste, niveles elevados activarían los receptores GC con acciones supresivas (Figuras 4 y 5).

Como criterio de substracción y reemplazo:

Se observa una respuesta exagerada de la inmunidad y la inflamación en circunstancias de disminución de la actividad de los glucocorticoides, y esta respuesta sobredimen-sionada puede ser contrarrestada por la administración de estas sustancias.

En ratas adrenalectomizadas se observó un aumento de la mortalidad inducida por sepsis y que los glucocorticoides revierten estos efectos. Clínicamente se conoce que los individuos portadores de enfermedad de Addison son propensos a sufrir asma bronquial, alergias diversas y enfermedades autoinmunes. Por otra parte, se ha observado que luego de la remoción de adenomas funcionantes de glándulas suprarrenales los pacientes pueden desarrollar tiroiditis autoinmune, y que individuos con artritis reumatoide inflamatoria presentan una falla en la respuesta de glucocorticoides al estrés.

Como criterio de homeostasis:

Cuando se estudia este criterio surge la necesidad de responder una pregunta sobre la lógica de los efectos inmuno supresivos de los glucocorticoides y el predominio de estos efectos en la segunda onda de secreción, coincidiendo con los niveles más altos de glucocorticoides. Se especula que cuando se producen estímulos antigénicos policlonales, está implícito el peligro de una autoinmunnidad. Sin embargo, lo que ocurre normalmente es que sólo unos pocos epitopes estimulan el sistema inmune. Se ha especulado que son los glucocorticoides los que esculpen la respuesta, descartando las acciones que se dirigen hacia la autoinmunidad, por una menor actividad de los linfocitos o una reducción de la calidad de la afinidad de los anticuerpos producidos en esas circunstancias. Coincidiendo con esta especulación, se han encontrado tenores altos de glucocorticoides cuando se alcanza el pico en la respuesta de antiantígenos. Una sincronía similar se observa con la respuesta de ACTH, glucocorticoides y IL-6 siguiendo a un estímulo de estrés. Otro argumento importante de la acción homeostática de los glucocorticoides durante la respuesta de estrés es su capacidad de inhibir la acciones de varias de las citoquinas que pueden ser peligrosas para los individuos, más allá de sus propiedades inflamatorias.

Así, el criterio de homeostasis nos muestra que los glucocorticoides ejercen efecto inmune permisivo temprano, mientras que el efecto supresivo es más tardío.

Esta dualidad en la respuesta ha sido explicada recientemente por la administración de RU486, un inhibidor del receptor corticoide GR. Luego de la administración de glucocorticoides no se observaron los efectos supresivos, pero sí los permisivos que dependerían de los receptores mineralocorticoides MR.

Esta relación en el tiempo se correlaciona también con los niveles de corticoides y con las circunstancias fisiológicas. Se puede decir que la actividad permisiva se alcanza con los niveles normales de secreción del ciclo circadiano, mientras que los niveles de glucocorticoides en el estrés tienen capacidad para generar acción supresora.

Se menciona en especial el efecto de los glucocorticoides sobre la apoptosis de las células inmunes. Aunque aún no está claro el significado fisiológico de esta acción, se ha especulado que los glucocorticoides tienen capacidad para inducir genes de “muerte celular”, mientras que otros autores han sugerido que interferirían en la expresión de genes de supervivencia¹.

A modo de conclusión se observa que los estresores infecciosos tienen capacidad para estimular la secreción de glucocorticoides cuando ocurren eventos supresivos. Sin embargo, la deficiencia de glucocorticoides está asociada a una respuesta patológica sobredimensionada. Así, los glucocorticoides protegen contra la respuesta exagerada, esculpen y contienen la respuesta inmune.

Aun la ausencia completa de glucocorticoides no disminuye la respuesta inflamatoria e inmune, como podría esperarse por la ausencia de la primera acción permisiva de los mismos. Esto indicaría que la acción permisiva de comienzo de la reacción de estrés es la que permitiría la acción supresiva posterior, otorgándole un importante papel a la acción permisiva. Resumiendo, la acción permisiva permitiría la activación inmune en el comienzo de la reacción, y luego la acción supresiva guiaría el sentido y la magnitud de esta reacción activada.

Metabolismo

Desde el comienzo del estudio de la respuesta de estrés se conocen los cambios en el metabolismo como consecuencia de los mediadores endocrinos, involucrando la homeostasis del combustible necesaria para el afrontamiento del estresor. Se observa un aumento de los tenores sanguíneos de glucosa, en parte por la movilización de los depósitos y en parte por el desarrollo rápido de resistencia a la insulina. Los factores principales de estos cambios homeostáticos son las catecolaminas, el glucagón y la hormona de crecimiento.

Los glucocorticoides tienen acción un poco más lenta sobre este proceso de adaptación metabólica y la realizan mediando diversos mecanismos, entre ellos: aumento del apetito, estimulación de la glucogenolisis y la neogluco-génesis, inhibición del transporte transmembrana de glucosa y de la utilización periférica de la misma. Además, movilizan lípidos por acción lipolítica en las células grasas, inhiben la síntesis proteica y estimulan la proteólisis en los tejidos musculares.

Criterio de conformidad:

La acción de los glucocorticoides es permisiva en la respuesta metabólica del estrés, haciendo sinérgica su acción con las catecolaminas, la hormona de crecimiento y el glucagon, estimulando la lipólisis y elevando la concentración de glucosa en sangre por estimulación de la glu-cogenolisis, la neoglucogénesis y la resistencia a la insulina.

Criterio de paso del tiempo:

Mientras la epinefrina y el glucagón actúan rápidamente, los glucocorticoides lo hacen más lentamente aumentando y prolongando por muchas horas el incremento de la concentración de glucosa en sangre provocado por la epinefrina y el glucagón.

Criterio de substracción y reemplazo:

Los pacientes con enfermedad de Addison o adrenalec-tomizados presentan fallas en la movilización de los substratos energéticos necesarios. Esta falla es corregida por la administración de glucocorticoides

Criterio de homeostasis:

Desde el punto de vista de la homeostasis, se puede observar que la respuesta metabólica de estrés consiste en una movilización de sustratos energéticos desde los depósitos hacia los tejidos, que necesitan de ellos por la sobrecarga que significa el afrontamiento del estresor.

Con respecto a la acción demorada de la neoglucogénesis y la disminución de la utilización periférica de la glucosa, la misma constituye una clara acción permisiva de los glucocorticoides. Además, aunque más tarde, se observa una estimulación de la reconstitución de los depósitos de glucosa, estimulándose la glucogenogénesis. Esto constituye una acción estimulante y preparatoria mediante la reconstitución de depósitos de energía para un próximo desafío.

A modo de conclusión, se puede decir que con el análisis de los cuatro criterios de clasificación de los efectos de los glucocorticoides, los mismos presentan acciones permisivas, estimulantes y preparativas en la respuesta metabólica.

Debido a que el resultado final de la acción metabólica es consecuencia de la interacción entre diferentes hormonas hipofisarias y periféricas, es interesante exponer estas interrelaciones en relación a los tenores y el tiempo en que ocurren durante la respuesta de estrés.

De la confrontación de la interpretación clásica del rol de los glucocorticoides en la respuesta metabólica al estrés con los conceptos actuales, resultan ciertas diferencias. Actualmente no se asocia a los glucocorticoides con una acción contrarreglulatoria a la de la insulina y por lo tanto supresiva. Este cambio de interpretación sólo puede comprenderse si se realiza una separación entre lo que se observa como acción metabólica de los glucocorticoides y la acción de éstos sobre la secreción de insulina. La interrelación entre estas dos hormonas y la homeostasis de combustible sufre diferentes fluctuaciones durante los hechos diarios normales, tales como ayuno-comida y reposo-actividad, cada uno asociado con diferentes demandas. Sin embargo, la relación insulina-glucocorticoides cambia ante la presencia de una lesión o enfermedad. Estas diferentes circunstancias hacen que se generen interrelaciones entre los glucocorticoides, la insulina y otras hormonas que se expresan de forma variada.

Esta compleja relación se debe comprender con la atención puesta en el denominador común de la homeostasis de combustible que es el tenor sanguíneo de glucosa. En distintas circunstancias las acciones de los glucocorticoides y la insulina serán sinérgicas, y en otras antagónicas.

Las interacciones entre los glucocorticoides y la insulina se muestran modificando:

• niveles de glucosa
• apetito
• gluconeogénesis
• transporte de glucosa
• síntesis de proteínas
• pérdidas musculares
• lipólisis
• lipogénesis
• depósito de lípidos en la células grasas

Se ha observado que con tenores elevados de gluco-corticoides se produce un aumento de los niveles de insulina. No está claro aún si este aumento se debe a una acción directa de los glucocorticoides o es secundario a la elevación de la glucemia que éstos producen. Este estímulo en la secreción de la insulina se produce después de un tiempo de aumento de los glucocorticoides. Analizando esta circunstancia, se debe tener en cuenta que los efectos de los glucocorticoides con respecto a la pérdida de masa muscular, lipogénesis, distribución de la grasa y diabeto-génesis son más visibles e importantes en ausencia de secreción de insulina, otorgándole a ésta un papel homeos-tático ante la presencia en forma prolongada de tenores elevados de glucocorticoides.

Se ha denominado hormonas contrarregulatorias a las catecolaminas, el glucagón, la hormona de crecimiento y los glucocorticoides, debido a que estas hormonas, con diferente efectividad, se oponen a la acción de la insulina aumentando los niveles de glucosa. El término se aplicó al describir lo que se produce como respuesta al aumento de la insulina en el período post prandial o por la administración exógena de la misma en el tratamiento de la diabetes, siendo la función de esas hormonas llamadas “contrarreguladoras” brindar protección contra la hipoglucemia. Sin embargo, estas hormonas “contrarreguladoras” tienen, en el primer período de estrés, la función muy importante de movilizar combustible para el afrontamiento del estresor. Dentro de este planteo de interacción hormonal se puede decir que los glucocorticoides tienen una acción supresiva de la hipoglucemia por respuesta de la insulina sobredimensionada.

Es de notar que el nombre de “contrarreguladoras” a las hormonas mencionadas surgió por diferencias en los conceptos de los estudios de estrés como respuesta de individuos con respuestas normales, en los cuales esas sustancias aumentan la disposición de combustible y los que estudiaron la respuesta en individuos con trastornos en la secreción de insulina, como los diabéticos, donde los efectos de estas hormonas son perjudiciales y generan una respuesta de estrés fuera de los parámetros de homeostasis.

Función neural y conducta

El estudio de las acciones de los glucocorticoides relacionadas con la función neural y la conducta puede tornarse complejo debido a los diferentes aspectos y asociaciones de esas funciones con la electrofisiología y las acciones neuroquímicas del cerebro.

A fin de poder expresar con claridad la respuesta adaptativa al estrés, se expondrán los efectos de los glucocorticoides, principalmente en el segmento de la respuesta temprana, con referencia a:

• la utilización y transporte de la glucosa en el cerebro
• el apetito y la alimentación
• la formación de la memoria

Con respecto al transporte y utilización de glucosa por el cerebro se conoce que el estrés produce un incremento rápido de ésta en el cerebro, mediado por el sistema simpático, y efectos que mejoran la eficiencia de la perfusión cerebral, actuando sobre el tono vascular y el aumento del flujo sanguíneo cerebral.

Los glucocorticoides son conocidos por disminuir el transporte de la glucosa en los tejidos periféricos. Esto también se observa en el cerebro, donde los glucocorticoides inhiben el transporte de la glucosa en la glias, neuronas y posiblemente en las células endoteliales. Este efecto requiere niveles de glucocorticoides superiores a 100 nM, como los observados en la respuesta de estrés, y es mediado por los receptores GR. El mecanismo por el que ocurre este fenómeno es desconocido, pero se ha podido comprobar que, con el transcurso del tiempo, los glucocorticoides causan una migración de las moléculas activas involucradas en el transporte de la glucosa desde la membrana hacia los sitios de depósito en el interior de la célula. Además, se comprobó una disminución de los niveles de síntesis de moléculas de transporte de glucosa.

Estas acciones producidas por los glucocorticoides son opuestas a las de la catecolaminas; por criterio de conformidad se las puede categorizar como acción supresiva, al igual que con el criterio del paso del tiempo, debido a que revierten la primera acción de las catecolaminas que ocurre en los primeros segundos de la respuesta de estrés. Además, se observa que los individuos adrenalectomizados incrementan la utilización de glucosa por el cerebro, lo que daría un criterio de sustracción que afirmaría el de acción supresiva.

Las acciones observadas por los glucocorticoides sobre al apetito y la alimentación son complejas y varían durante la respuesta de estrés. Se conoce que el estrés produce una inhibición de la alimentación durante la primera hora de la respuesta al estrés. Este efecto probablemente es mediado por el CRF (factor liberador de corticotrofina), un péptido con potente acción anorexígena.

En contraste, los glucocorticoides aumentan el apetito. Esta acción varía con el ciclo circadiano y es máxima, coincidiendo con la mayor concentración de glucocorticoides. Se conoce que el sitio de acción es el núcleo paraventricular del tálamo. A concentraciones bajas los glucocorticoides estimulan el apetito, pero a concentraciones altas como las del estrés lo disminuyen. Estas acciones podrían atribuirse a que a las mismas concentraciones en las que se verifica una caída del apetito, se observa un aumento de la secreción de insulina que sería la verdadera responsable de tal caída.

Otro fenómeno interesante observado es que a niveles bajos, cuando sólo se ocupan los receptores MR, los glucocorticoides estimulan el consumo de hidratos de carbono y grasas, mientras que a dosis en las que se estimulan los receptores GR aumenta el consumo de hidratos de carbono.

El estudio de estas acciones, con los criterios de conformidad y paso del tiempo, indican que los glucocorticoides son supresores de la respuesta metabólica de estrés, hecho que se confirma por estudios en individuos adrenalectomizados. Con respecto al criterio de homeostasis, se observa que los glucocorticoides ayudan en la recuperación del período anoréxico de la primera fase de estrés, y con su acción de estimular el apetito tienden a mejorar los depósitos de combustible, equipando al organismo para un futuro afrontamiento a un próximo estresor, como una acción preparativa.

Así, por la estimulación del apetito y la alimentación, los glucocorticoides son supresores y preparatorios. Además, el hecho de que sus acciones dependan del rango de dosis, con diferentes receptores involucrados, sugiere que las acciones tienden a suprimir la respuesta de estrés y que durante la fase de recuperación la acción preparativa es clara y beneficiosa.

Con respecto a la formación de la memoria, es conocido que el afrontamiento de un estresor agudo genera un reforzamiento de la misma. Es un fenómeno común el recuerdo de hechos de cierta emotividad con detalles claros a través de mucho tiempo. Las catecolaminas son consideradas responsables principales de este fenómeno, anulado por bloqueantes de los receptores beta adrenérgicos. La respuesta simpática es acompañada de incremento en la perfusión cerebral y de una entrega mayor de glucosa durante la fase temprana de estrés. Experimentalmente, la administración de glucosa en el ventrículo cerebral a niveles semejantes a los alcanzados durante el estrés, aumenta la formación de la memoria y da una medida del costo metabólico de la plasticidad neuronal durante el proceso del aprendizaje.

Los efectos de los glucocorticoides sobre la memoria son complejos y los mismos se centran en el hipocampo, la región central del cerebro para la memoria y el aprendizaje, que posee una gran población de receptores MR y GR. Los niveles basales de glucocorticoides aumentan la plasticidad de la neurona apuntalando el aprendizaje y aumentando la excitabilidad del hipocampo a través de la activación de los receptores MR. Este proceso se acompaña de un acortamiento del período refractario y de la reducción del potencial de reposo de las neuronas del hipocampo después del potencial de acción. En contraste, los niveles altos de glucocorticoides de estrés ejercen su acción vía receptores GR y tienen un efecto opuesto: se rompe la plasticidad neuronal y disminuye la excitabilidad de las neuronas del hipocampo, prolongando el período de hiperpolarización. Asimismo, los niveles de glucocorticoides disminuyen el transporte y la utilización de glucosa, alterando la formación de la memoria. Este proceso de alteración se observa también en los pacientes con terapias de glucocorticoides prolongadas o con administración de agonistas de receptores GR.

Teniendo en cuenta estos hechos, se observa como criterio de conformidad respecto de la formación de la memoria, que los niveles basales de glucocorticoides son permisivos y potencian el efecto de las catecolaminas mejorando la memoria, y que, por el contrario, los niveles altos de glucocorticoides en el estrés son supresivos. Esta correlación también existe cuando se aplican los criterios de paso del tiempo. El criterio de sustracción y reemplazo muestra que la falta de gluco-corticoides en adrenalectomizados altera la memoria y que la administración a niveles bajos la mejora. En cuanto al criterio de homeostasis, el mejoramiento y consolidación de la memoria durante las primeras etapas de la respuesta de estrés tendría por función formar un recuerdo más importante de los momentos previos y de las características del estresor, a fin de estar preparado ante un nuevo afrontamiento con una conducta adecuada, siendo este cuadro lógico y saludable.

Reproducción

En el comienzo de la respuesta a un estresor se produce una inhibición de la fisiología y de la conducta reproductiva, lo que involucra cambios importantes en los mecanismos de producción y liberación de hormonas y neurotransmisores relacionados con la reproducción (Figura 2), dado que se observa:

• Centralmente y en forma rápida
• caída en la concentración portal de Factor Liberador de Gonadotrofinas
• caída de la liberación de hormona luteotrófica en respuesta al aumento de CRF

Como consecuencia del aumento del tenor de glucocor-ticoides

• caída de la liberación hipotalámica de Factor Liberador de Gonadotrofinas
• caída de la secreción hipofisiaria basal y de la estimulación del Factor Liberador de Gonadotrofinas
• disminución de los receptores de hormona luteinizante en las gónadas
• reducción de la respuesta gonadal a la hormona luteinizante

Estos últimos efectos se observan con niveles de gluco-corticoides considerados altos o de estrés, mientras que no es claro lo que acontece con niveles basales bajos, estimándose que son insuficientes para afectar la respuesta reproductiva fisiológica.

Por el criterio de conformidad pareciera que los gluco-corticoides influyen en la respuesta reproductiva de estrés en forma supresiva, mostrando un efecto antirrepro-ductivo como el de las catecolaminas, los opioides y el CRF. Esto también se observa cuando se aplica el criterio de paso del tiempo, al igual que con el criterio de sustracción y reemplazo donde se observa un efecto supresivo. En los pacientes adissonianos se observa una respuesta sobredimensionada de estrés con elevada concentración de hormonas gonadales, superovulación, producción de esperma exagerado y pubertad prematura.

La aplicación del criterio de homeostasis sugiere efectos antirreproductivos de la respuesta de estrés, mediada por los glucocorticoides, que se debería a que la reproducción es un estado anabólico altamente costoso y lógicamente debe ser reprimido durante la respuesta de estrés, dado que las energías deben ser dirigidas hacia el afrontamiento del estresor. Aplicando la teoría clásica de la selección natural y conceptos de ecología, en referencia a la densidad de población, la activación de la secreción de glucocorticoides actuaría ante la superpoblación como reductor de la tasa de natalidad y de supervivencia.

Desde el comienzo de la respuesta de estrés los niveles de glucocorticoides inhiben la reproducción en la mayoría de las especies. Esto puede ser racionalizado como una contribución lógica de la respuesta de estrés que posterga un proceso fisiológico muy caro, tanto desde el punto de vista metabólico como de conducta, hasta momentos más auspiciosos. Finalmente, la ausencia de glucocorticoides durante el estrés no genera una respuesta mayor sobre la reproducción.


Coordinación de las acciones de los glucocorticoides durante el estrés

La aplicación de criterios para la clasificación de las acciones de los glucocorticoides en la respuesta de estrés indica que alguna de las caracterizaciones son claras, mientras que otras no lo son tanto. A modo de resumen se puede decir que la acción bidireccional, supresiva y permisiva de los glucocorticoides es evidente en la inmunidad y la memoria, dependiendo de los niveles, mientras que la acción es supresiva a niveles basales y de estrés sobre el apetito, inmunidad y manejo de caída de volumen y fluidos. Con respecto a la actividad metabólica, los corticoides ejercen acciones permisivas, estimulantes y preparatorias. Finalmente, con respecto a la acción sobre la fisiología y la conducta reproductiva, mejora la preparación para el afrontamiento del próximo estresor; todo esto se resume en la Tabla II.

Cuando se integran las acciones y los criterios de clasificación de las respuestas con respecto a los glucocorticoides, aparece la necesidad de encontrar una conclusión lógica a la heterogeneidad de las respuestas. Para comprender mejor estas diferencias se debe evaluar a los estresores. Un estresor generalizado es, por ejemplo, el ataque de un predador que obliga a poner en funciones todas las acciones para huir. Un estímulo físico importante también es un estresor generalizado, en el cual el organismo realiza una movilización de sustratos energéticos, aumenta el tono cardiovascular y difiere el proceso catabólico. En cambio, cuando el organismo afronta un estresor especializado, como por ejemplo hemorragia, infección, lesión articular, etc., los glucocorticoides tienen acciones supresivas más lentas, con lo que previenen las respuestas excesivas de vasoconstricción o inflamación.


Secreción de glucocorticoides: alteraciones funcionales de las glándulas suprarrenales y sus implicancias en la práctica de anestesia

Los glucocorticoides del organismo son producto de secreción de las glándulas suprarrenales y se los considera fundamentales para los procesos de adaptación y homeostasis del organismo. La liberación de ACTH desde la hipófisis es el principal estímulo para la secreción de glucocorticoides. Esta secreción se realiza por un ritmo diario con diferentes tenores relacionados con la actividad y es considerada como la principal expresión de la respuesta de estrés. El nivel de corticoides en la sangre es considerado importante para inhibir la secreción de ACTH.

Se describirán en forma resumida las alteraciones funcionales de las glándulas suprarrenales y sus implicancias en la práctica de anestesia⁵.


Exceso de glucocorticoides

Las causas de exceso de glucocorticoides son múltiples, entre ellas:

• exceso de administración exógena de corticoides
• hiperfuncionamiento de la glándula por adenoma
• hipersecreción de ACTH por la hipófisis Enfermedad de Cushing
• hipersecreción de ACTH extrahipofisario: Síndrome de ACTH ectópico

Estas patolopogías tienen manifestaciones comunes: disminución de las masas musculares acompañadas de debilidad, osteoporosis, obesidad central, estrías en la piel, intolerancia a la glucosa, hipertensión y cambios en la conducta y la función mental.

Consideraciones anestésicas

Los pacientes de este tipo de afecciones presentan generalmente:

• sobrecarga de volumen sanguíneo
• alcalosis metabólica
• hipopotasemia como resultado de la actividad aldos-terónica de los corticoides.

Esto debe ser corregido en el preoperatorio mediante la administración de potasio y espirolactonas. Otra característica es la osteoporosis, con riesgo de fracturas durante los movimientos y actividades de estos pacientes, que además muestran una sensibilidad aumentada a los relajantes musculares. Cuando el síndrome es causado por exceso de glucorticoides externos debe tenerse en cuenta la inhibición prolongada que éstos ejercen sobre la secreción de ACTH por la hipófisis y administrar glucocorticoides para que el proceso de adaptación sea adecuado. La administración externa de corticoides también debe ser realizada durante la extirpación glandular por adenoma hiperfuncionante. En este caso se recomienda hidrocortisona a dosis de 100 mg cada 6 u 8 horas. Además, cuando se realiza abordaje quirúrgico de glándulas suprarrenales, debe tenerse en cuenta la posibilidad de hemorragias importantes por la vascularización de la región.


Deficiencia de glucocorticoides

Insuficiencia Suprarrenal Primaria - Enfermedad de Addison

Esta enfermedad es causada por la destrucción de la glándula suprarrenal, lo que genera una insuficiencia combinada de mineralocorticoides y glucocorticoides. Las manifestaciones clínicas son: hiponatremia, hiperpotasemia, hipovolemia y acidosis metabólica como resultado de la falta de mineralocorticoides. A estos síntomas, habitualmente se suman fatiga, cansancio, hipoglucemia, hipotensión y pérdida de peso por falta de corticoides.

Insuficiencia Suprarrenal secundaria

En esta afección se verifica la secreción insuficiente de ACTH por la hipófisis; la causa más común es la administración iatrogénica de corticoesteroides exógena, mientras que la secreción de mineralocorticoides es normal, por lo que no se comprueban alteraciones electrolíticas. Se manifiesta generalmente por un cuadro conocido como crisis aguda Addisoniana o insuficiencia suprarrenal aguda, que se produce por la falta de administración de corticoides exógenos en pacientes esteroides dependientes, en el caso que no hayan recibido una dosis suplementaria durante los períodos de estrés (acto anestésico quirúrgico, infecciones, traumas etc.). Se genera un cuadro de emergencia médica: colapso, fiebre, hipoglucemia y depresión de las funciones mentales.

En este cuadro de insuficiente secreción de glucocorticoides por la falta de respuesta de la glándula suprarrenal al estímulo de la respuesta al estrés, se observan fallas de las respuestas permisivas y estimulantes ejercidas por los niveles basales y de estrés de los glucocorticoides, generando una alteración en la respuesta de adaptación al estímulo quirúrgico.

Consideraciones anestésicas

La clave del manejo de los pacientes con insuficiencia suprarrenal es asegurarse un adecuado nivel de corticoides durante el período perioperatorio. Esto debe tenerse en cuenta porque es frecuente subestimar las necesidades del paciente administrando dosis insuficientes.

¿Cuáles son los pacientes que pueden presentar insuficiencia corticoidea durante el acto anestésico quirúrgico?:

Son aquellos que han recibido dosis supresoras de corticoides equivalentes a 5 mg de prednisolona diaria por cualquier vía de administración, oral, tópica, inhalatoria o parenteral, por un período de una semana o más en los 12 meses previos a la intervención. Deben tenerse en cuenta, además, las dosis únicas de las preparaciones de corticoides de depósito.

¿Cuál es la dosis adecuada de corticoides a administrar como suplemento?:

En esto existen controversias, pero es aceptado que el reemplazo diario debe ser equivalente a 20 mg de cortisol y que esta dosis puede aumentarse hasta 300 mg en casos de situaciones de estrés máximo. En la práctica, dependiendo de las características del estrés, se obtiene una buena cobertura con 100 mg de hidrocortisona cada 8 horas el día previo a la cirugía,100 mg en la mañana de la misma y dosis semejantes en el postoperatorio.

Debe tenerse en cuenta que además estos pacientes son muy sensibles a los hipnóticos, hipnoanalgésicos y relajantes musculares, exagerando las acciones de dichas drogas con períodos de recuperación prolongados, sin olvidar que los niveles bajos de corticoesteroides disminuyen la acción del receptor adrenérgico.


Drogas y técnicas de anestesia que alteran la respuesta de glucocorticoides

Las drogas más utilizadas en anestesiología ejercen variados y diferentes efectos sobre la secreción de glucocorticoides: estimulación de la secreción, síntesis de los mismos y secreción desde las glándulas suprarrenales, por lo que modifican la respuesta homeostática de estrés. A modo de resumen se exponen en forma separada los efectos de las diferentes drogas sobre la respuesta de glucocorticoides.

El tiopental actúa disminuyendo la concentración plasmática de cortisol, pero no impide la liberación de cortisol por estimulación de la corteza suprarrenal durante la respuesta de estrés.

El propofol, administrado en de dosis única o en infusión continua durante un tiempo variable, no afecta la síntesis de glucocorticoides ni la respuesta de secreción normal a la estimulación ejercida por ACTH.

Las benzodiazepinas no ejercen acciones o efectos de relevancia sobre el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Los opioides modifican la respuesta hormonal al estrés de manera dosis dependiente, ya que previenen la liberación de ACTH inducida por el estrés quirúrgico y atenúan la respuesta hipófiso suprarrenal, disminuyendo el incremento del cortisol plasmático. Este efecto se observa con la administración de opioides como morfina, meperidina, fentanilo, subfentanilo y alfentanilo.

La droga que más afecta la secreción de glucocorticoides es el etomidato, que tiene propiedades sedativas e hipnóticas e induce una rápida pérdida de la conciencia con un mínimo efecto sobre el sistema cardiovascular. Es utilizado habitualmente como inductor anestésico en dosis simple o en infusión continua prolongada para sedación en cuidados intensivos.

Administrado en dosis simple o en infusión continua suprime la función de la corteza suprarrenal de manera dosis dependiente. Su acción difiere con la duración de la administración. Se ha comprobado que el etomidato inhibe en forma reversible dos enzimas de la corteza suprarrenal: la 11 b hidroxilasa, cuya función es convertir el 11-dexocortisol en cortisol, y, en menor grado, la 17
a hidroxilasa.

Actualmente esta droga es utilizada sólo para la inducción de anestesia, habiéndose comprobado que su manejo como inductor en dosis simple no tiene significado clínico importante en la inhibición de la producción de hormonas adrenales, ya que no se han publicado complicaciones clínicas de importancia luego del uso en millones de pacientes. Y aunque no se alcanzan niveles de respuesta de cortisol habituales luego de la inducción, el cortisol permanece en niveles bajos pero dentro del rango considerado como normal. En estudios realizados en pacientes sometidos a cirugías de alto estímulo estresor, a pesar de la utilización de etomidato en la inducción, no se produjeron alteraciones o complicaciones durante la recuperación anestésica⁶.

Las evidencias de los trabajos publicados demuestran que esta droga es muy apropiada en pacientes con afecciones cardíacas, con vías aéreas reactivas y con hipertensión endocraneana, siendo recomendable evitar su utilización en pacientes con alteraciones directas o indirectas de la función de la corteza suprarrenal. El uso de etomidato está contraindicado en sedación prolongada en medicina intensiva donde se ha comprobado un incremento de la morbilidad⁷.


Conclusión

Esta actualización pone en evidencia dos acciones muy importantes de los glucocorticoides durante el estrés. Una de ellas son las acciones permisivas, que se producen gracias a los niveles basales de glucocorticoides antes de la elevación de los mismos por la respuesta de estrés, por lo tanto, alejadas de las conocidas acciones supresivas. Por otra parte, se pone énfasis en la importancia potencial de la acciones preparatorias de los corticoides, dado que mejoran el afrontamiento de un estresor subsiguiente y el mantenimiento de la homeostasis.

En el campo de la anestesiología, y tomando en cuenta la modulación de la respuesta de estrés por procedimientos anestésicos, se puede especular que se modifican algunos conceptos. Se pasaría de pensar que es mejor una anestesia sin elevación de glucocorticoides, al concepto de la ventaja de conseguir una respuesta hormonal no exagerada, que preservaría mejor los mecanismos efectores para el afrontamiento del estrés durante y después del acto anestésico quirúrgico. Para afirmar este cambio de concepto, serán necesarias nuevas investigaciones en relación a la interacción de las drogas anestésicas y los glucocorticoides en la modulación de las respuestas de estrés.