Jaime A Wikinski: Doctor en Medicina. Anestesiólogo Universitario.
Carlos Salgueiro: Médico Legista Universitario. Anestesiólogo Certificado.
Héctor Papagni: Médico Legista Universitario. Anestesiólogo Universitario. Miembro del Cuerpo Médico forense de la Justicia Nacional
E-mail: jabelw@fibertel.com.ar

*Este último artículo es muy recomendado por ser muy claro, estar escrito en castellano y provenir de la Universidad de Zaragoza, centro dedicado al estudio de las alteraciones del genoma humano y de sus consecuencias.




Se definen los paros cardíacos infantiles como aquellas situaciones que se producen durante la inducción o durante el mantenimiento de la anestesia, o que se originan en las unidades de cuidados postanestésicos y requieren una resucitación cardiopulmonar en niños de hasta dieciocho años de edad. (Ver otras definiciones de eventos que pudieron inducir PC en el anexo A del trabajo).

Desde los originales estudios de Beecher y Todd1, los casos emergentes se desarrollaron en el terreno del paro cardíaco perioperatorio del paciente pediátrico (POCA), cuyo análisis se inició en el año 1994 conjuntamente con la Academia Americana de Anestesia Pediátrica dependiente de la ASA.

Este estudio comenzó con la idea de que existiría un mecanismo específico para el accidente cuya naturaleza no ha podido ser aún revelada en un importante número de casos. El objetivo del estudio POCA es explorar con detalle las causas del paro cardíaco en niños utilizando las técnicas de investigación desarrolladas en ASACCP.

Se ha podido identificar ciertas condiciones que llevan al paro cardíaco pediátrico: edad, enfermedades preexistentes y emergencias quirúrgicas; no obstante, aún no se pudo identificar algunas causas inmediatas de muchos paros (ver más adelante). Debido a que los paros cardíacos relacionados con la anestesia no son frecuentes, es necesario contar con una base de datos multi-institucionales para estudiar plenamente los mecanismos del paro cardíaco pediátrico y desarrollar así las estrategias preventivas del accidente.

Un representante de cada una de las instituciones participantes emite un escrito anual con la información correspondiente y la envía, en forma anónima, con los datos estandarizados obtenidos en cada paro cardíaco intrao-peratorio. Los datos se extraen de los expedientes almacenados en las compañías de seguro, como en todos los estudios de la ASACCP. Las causa y los factores asociados con el accidente son luego analizados por el plenario de la comisión de POCA.

Se clasificó la evolución y el resultado de la reanimación utilizando una modificación de una escala de severidad de 10 puntos que fue aplicada a los niños que sobrevivieron las 24 horas posteriores al paro, o al finalizar su evolución clínica (mediana 7 días; rango entre 1 y 448 días) si el paciente sobrevivió más de 24 horas (ver Tabla I). Los datos de la autopsia, si estaban disponibles, fueron también incluidos en el estudio.

TABLA I
Puntaje de severidad de la lesión
0Sin daño aparente
Daño temporal 
1Daño emocional (miedo, dolor postoperatorio, etc.)
2Insignificante (laceración, contusión, etc.)
3Menor (hospitalización prolongada, estadía en UTI, etc.)
4Mayor (daño cerebral, nervioso, etc.)
Daño permanente 
5Menor (daño orgánico, lesiones no incapacitantes, etc.)
6Significativo (pérdida de un ojo, de un riñón, etc.)
7Mayor (paraplejia, pérdida del uso de un miembro, etc.)
8Grave (daño cerebral grave, cuadriplejía, pronóstico fatal)
9Muerte

Se solicitó un resumen narrativo a las instituciones representativas a fin de especificar o detallar la secuencia de eventos que condujeron al paro y toda otra información considerada relevante y que no hubiese sido previamente señalada. Una vez obtenida, se incorporó la información a la base de datos existente en la University of Washington School of Medicine, Departamento de Anestesiología. Los datos se guardaban para posterior análisis por parte de los integrantes de la ASACCP.

Un miembro de la Comisión revisaba los formularios con los datos para estudiar su consistencia y observar si habían sido completados con los datos solicitados. Si faltaban datos, se enviaba una señal de alerta al registro de POCA requiriendo la información faltante en forma anónima, según un código de 5 dígitos.

Tres miembros de la Comisión de POCA revisaron en forma independiente todos los datos contenidos en el formulario y caracterizaron a cada paro cardíaco como relacionado con la anestesia, no relacionados con la anestesia, o de origen desconocido, de acuerdo con las siguientes definiciones:

  • Relacionados con la anestesia: cuando el personal de anestesiología jugó algún papel, menor o total, en la génesis del paro cardíaco (PC). Puede desconocerse una única causa del accidente, pero se tomaron en cuenta todos los casos, incluso aquellos en los cuales el PC pudo ser el resultado de una falla del personal de anestesia al no alertar acerca del problema que posteriormente originó el accidente.
  • No relacionados con la anestesia: cuando se conocía la causa del PC y se la relacionaba totalmente con la enfermedad del paciente o con el proceso quirúrgico. El personal participante del acto anestésico no era responsable, ni siquiera mínimamente, de la producción del accidente.
  • De causa desconocida: cuando no se pudo determinar la causa del PC o cuando el accidente no fue causado por el procedimiento anestésico.

(Ver Tabla II y Tabla IIa).

TABLA II
Causas complementarias del paro cardíaco (PC)
 NPorcentaje
Obstrucción de la vía aérea176,5
Extubación inadvertida10,4
Broncospasmo10,4
Neumotórax10,4
Oxigenación inadecuada31,1
Etiología poco clara: presumiblemente respiratoria20,8
Imbalance electrolítico41,5
Relacionada con la reposición de líquidos83,1
Embolismo aéreo72,7
Hemorragia238,8
Arritmia brusca51,9
Inyección IV de los anestésicos locales41,5
Incapacidad de separar del Bypass cardiopulmonar197,3
Otras causas cardíacas3814,5>
Etiología poco clara: presumiblemente cardíaca*5219,8
Complicación con la vía central93,4
Otros problemas con el equipo 72,7
Medicación equivocada10,4
Dosis equivocada62,3
Reacción alérgica10,4
Sobredosis relativa de halotano**166,1
Sobredosis relativa de otros medicamentos**10,4
Eventos múltiples 114,2
Otros eventos dañinos72,7
Etiología poco clara186,8
*PC presumido: Etiología poco clara – Comienzo brusco del PC sin aviso previo o con poca sintomatología previa (por ejemplo, breve episodio de bradicardia o pérdida brusca de la señal de pulso en el oxímetro de pulso antes de comenzar el PC o la reanimación CP. Otras etiologías determinadas incapaces de producir PC. **Sobredosis o concentración relativa que habitualmente no producen PC.
(Morray y col. Anestesia related cardiac arrest in children. Initial findings of the Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Registry. Anesthesiology 2000; 93(1), 6-14)3

TABLA IIa
PC relacionado y no relacionado con la anestesia
 RelacionadoNo relacionadoCausa desconocida
Número total150 (52%)115 (40%)24 (8%)
Estado físico ASA      
123(15%)2(2%)1(4%)
227(18%)5(4%)0(0%)
356(37%)22(19%)9(38%)
441(27%)64(56%)12(50%)
53(2%)22(19%)2(8%)
Edad      
<1 mes22(15%)48(42%)5(11%)
1-5 meses42(28%)16(14%)7(29%)
6-11 meses19(13%)8(7%)2(8%)
12 m-5 años47(31%)23(20%)4(17%)
6-18 años20(13%)20(17%)6(25%)
Urgencia quirúrg.31(21%)51(45%)5(22%)
Operación      
Vía aérea16(11%)0(0%)0(0%)
Cardíaca26(17%)46(40%)8(33%)
General/Urol.59(39%)38(33%)5(21%)
Vías centrales7(5%)8(7%)4(17%)
Craneotomías5(3%)11(10%)5(21%)
Tórax5(3%)8(7%)0(0%)
Otras32(21%)4(3%)2(9%)
(Morray y col. Anestesia related cardiac arrest in children. Initial findings of the Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Registry. Anesthesiology 2000; 93(1), 6-14)3

Por ejemplo, entraron en esta categoría los casos que no pudieron ser “destetados” de la circulación extracorpórea o los casos tempranos de insuficiencia cardíaca posterior a la circulación extracorpórea, ya que ninguno de ellos tuvo problemas relacionados con la anestesia; los casos de PC por hemorragia fueron calificados como no relacionados con la anestesia si el personal pudo disponer de una adecuada reposición de sangre perdida o si el PC fue consecuencia de problemas metabólicos vinculados con la reposición adecuada de sangre (por ejemplo hipercalemia, hipocalcemia, etc.).

El desacuerdo entre los 3 miembros del subgrupo de la Comisión con respecto a si el PC tenía o no relación con la anestesia fue resuelto mediante discusión, ya que se requería la unanimidad del grupo. En cada caso se pedía una información demográfica de los pacientes, el procedimiento quirúrgico realizado, el personal involucrado en el procedimiento anestésico, los agentes anestésicos empleados y las técnicas de monitoreo utilizadas. Además, se requería información específica acerca del PC que incluía el estado previo del paciente, eventos anteriores y causa inmediata del paro. Aquellos casos en los que no se pudo alcanzar un acuerdo fueron calificados “de causa desconocida”. El resultado final de las conclusiones del Comité fue comparado con las conclusiones institucionales. Cuando el informe institucional sobre la etiología del PC era ambiguo (por ejemplo, causa presuntamente cardíaca o respiratoria, etiología poco clara, etc.) era necesario contar con el acuerdo de por lo menos dos de los miembros del subgrupo para cambiar la designación institucional sobre las causas del PC.

Nuevamente insistimos en que los estudios de esta naturaleza, relacionados sobre todo con un gran número de casos correctamente documentados y analizados con profundidad, permiten no solo comprender mejor los mecanismos subyacentes a las lesiones, sino crear estrategias preventivas para fortalecer y favorecer las decisiones médicas en aras de asegurar y mejorar la seguridad del paciente anestesiado2.

Cuando el registro de POCA completó su segundo año de recolección de datos, las 52 instituciones participantes incluían 43 hospitales universitarios (87%) y/o 24 hospitales pediátricos (47%), los que administraron aproximadamente 800.000 anestesias pediátricas, registrando 63 casos de paros cardíacos.

Desde entonces, y hasta el trabajo de Morray y col.3, el número de instituciones se incrementó a 63, las cuales enviaron al registro de datos de POCA 289 casos de PC ocurridos en los 4 años, período en el que se realizaron 1.089.200 anestesias pediátricas. El análisis de esta información permitió reconocer 150 casos (52%) como relacionados con la anestesia, con una incidencia aproximada de 1,4±0,45 (media ± DS) por 10.000 anestesias por año, y una tasa de mortalidad del 26%.

Los menores de 1 año de edad correspondieron al 51% de los paros relacionados con la anestesia. Treinta y tres por ciento (33%) de los paros ocurrieron en pacientes ASA 1-2, mientras que el 67% restante se presentaron en pacientes con un estado físico ASA 3-5.

Los casos relacionados con la medicación anestésica (37%) se consideraron debidos a depresión cardiovascular por halotano (n=26), al halotano más medicación intravenosa de (fentanilo [n=3], bupivacaína [n=3], lidocaína [n=2], propranolol [n=1], sufentanilo [n=1], thiopental [n=1]), o como consecuencia de la administración de sevofluorano (n=2). Todo estos casos se interpretaron como de causa anestésica (71% de los PC relacionados con medicación; ver Tabla III).

TABLA III
Mecanismos principales del paro cardíaco
Relacionados con la medicación55(37%)
-Agentes inhalatorios  
Halotano solo26(46%)
Halotano+ agente IV11(20%)
Sevofluorane2(8%)
- Medicación intravenosa  
Sola5(9%)
Combinada5(9%)
Inyección IV anest. locales5(9%)
Succinilcolina-hipercalemia 1(2%)
-Causas aparentes del PC  
a)Cardiovascular (CV)48(32%)
Presumiblemente CV18(38%)
Hemorragia/transfusión8(17%)
Inadecuada reposición de líquidos6(13%)
Arritmia5(10%)
Hipercalemia4(8%)
b)Respiratorias30(20%)
Laringoespasmo9(30%)
Obstrucción vía aérea8(27%)
Intubación dificultosa4(13%)
c) Relacionado con el equipo10(7%)
d)Vías venosas4(40%)
e) Circuito respiratorio2(20%)
(Morray y col. The pediatric Perioperative cardiac arrest (POCA). Anestesia related cardiac arrest in children. Initial findings of the Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Registry. Anesthesiology 2000; 93(1), 6-14)3

La inyección de anestésicos locales en forma intravascular ocurrieron durante los intentos de realizar una anestesia caudal habiendo sido negativas la dosis de prueba y la aspiración de LCR. Posiblemente el empleo de anestésicos locales con cardiotoxicidad inferior a la de la bupivacaína pueda tener un efecto preventivo en la complicación relacionada con su administración.

La edad promedio de los 37 PC relacionados con el halotano fue de seis semanas (50%) (rango, 5 días a 7 años). La concentración mediana de halotano fue del 2%; 5 pacientes recibieron concentraciones de halotano al 3-3,9% y uno al 4% o mayor, justo antes del PC. Ello puede ser consistente con la observación de que los niños más jóvenes son más vulnerables a la depresión cardiovascular de dosis convencionales de halotano (2% o menores)4,5.

En algunos casos, los factores asociados como la respiración asistida o controlada incrementaron la concentración del medicamento a nivel miocárdico o redujeron el retorno venoso disminuyendo así el gasto cardíaco.

Se considera que 23 de estos pacientes pertenecían al estado físico ASA 3-5 (ocho por su cardiopatía congénita).

Los paros de origen cardiovascular (32%) fueron los más frecuentes y los de mayor tasa de mortalidad (69%). Otros 115 casos se clasificaron como no relacionados con la anestesia o de causa no determinada (n=24) (Tablas IV y V).

TABLA IV
Las principales causas de muerte
Nº total39
Estado físico ASA 1-22(5%)
Estado físico ASA 3-437(95%)
Emergencia16(41%)
No emergencia22(56%)
Inducción10(26%)
Mantenimiento21(54%)
Otras etapas8(21%)
Cardiovascular9
Respiratorios 5
Múltiples eventos4
(Morray y col. Anestesia related cardiac arrest in children. Initial findings of the Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Registry. Anesthesiology 2000; 93(1), 6-14)3

Tabla V
Paros cardíacos relacionados con la anestesia versus no dependientes de la anestesia
Nº total (289)Relacionados
150 (52%)
No relacionados
115 (40%)
Causa desconocida
24(8%)
Estado físico ASA      
ASA 123(15%)2(2%)1(4%)
ASA 227(18%)5(4%)0(0%)
ASA 356(37%)22(19%)9(35%)
ASA 441(27%)64(56%)12(50%)
ASA 5 3(2%)22(19%)1(8%)
Edad      
<1 mes22(15%)48(42%)5(21%)
1-5 meses 42(28%)16(14%)7(29%)
6-11 meses19(13%)8(7%)2(8%)
12 meses a 5 años47(31%)23(20%)4(17%)
6 a 18 años20(13%)20(17%)6(25%)
Cirugía de emergencia31 (21%)51(45%)5(22%)
(Morray y col. Anestesia related cardiac arrest in children. Initial findings of the Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Registry. Anesthesiology 2000; 93(1), 6-14)3

En el grupo de PC no relacionados con la anestesia, 25 casos (22%) fueron pacientes de cirugía cardíaca con circulación extracopórea que no pudieron salir de la máquina; 20 casos (17%) tuvieron un sangrado incontrolable y otros 25 (22%) presentaron problemas cardiovasculares varios. Algo similar sucedió con otros 25 (22%) de los pacientes. Hubo 5 casos de embolia gaseosa y otros 5 presentaron complicaciones derivadas de las líneas venosas centrales por inducción de una arritmia severa, taponamiento cardíaco, o la producción de un hemo o neumotórax.

Las causas de PC están señaladas en la Tabla III y siguientes.

La depresión cardiovascular por el halotano solo o en combinación con otras drogas fue responsable del 2/3 de todos los PC registrados. El 30% de los pacientes se catalogaron como pertenecientes al estado físico 1-3 de ASA. En este grupo, los PC estuvieron relacionados sobre todo con la medicación anestésica (un 33%), comparados con el 67% de los pacientes ASA 3-5. El 55% eran niños menores de 1 año de edad y el 21% se produjo durante operaciones de emergencia. La cirugía general comprendió al 39% de los PC; ocurrió en herniorrafia en 10 casos y laparotomía exploradora en 7 pacientes (operaciones más frecuentes). Como vimos, en el 88% de los casos se administró anestesia general inhalatoria con halotano, en muchos de ellos a concentraciones superiores al 2%. La mayoría de los paros medicamentosos por halotano (66%) se produjeron durante la inducción de la anestesia, y 34 ocurrieron durante el mantenimiento.

En los pacientes que sobrevivieron más de 24 horas se evaluó el resultado de la reanimación mediante una escala de 10 puntos8 que se aplicó a los 24 PC en la última evaluación clínica (entre 1 y 448 días).

Se empleó una técnica regional sola a 1% de los pacientes, o en combinación con anestesia general al 9%.

De 37 pacientes pertenecientes al grupo medicamentoso sobrevivieron 34, 2 con daño neurológico permanente. Hubo también 5 casos que presentaron PC luego de la combinación de una anestesia regional con anestesia general.

Causas cardiovasculares de PC se presentaron en 48 casos, aunque en 18 de ellos no se pudo determinar definitivamente la causa (ver más adelante el análisis que hacemos sobre estos casos). La causa más común de PC fue una hemorragia importante o estuvo vinculada con la reposición masiva de sangre.

Los eventos respiratorios se presentaron en el 20% de todos los PC, y la causa más común la obstrucción de la vía aérea, ya sea por laringoespasmo (n=9 casos) u otras causas de obstrucción mecánica debido a patologías preexistentes (intento de corrección de una fístula tráqueo-esofágica, macroglosia, micrognatia, etc.).

En 1975, Salem y col.6 señalaron que la proporción entre PC de origen respiratorio y cardiovascular era similar. Lo contrario fue descrito por Keenan y Boyan7, quienes informaron que los PC de origen respiratorio o debidos a sobredosis de agentes anestésicos son las causas principales del accidente. Según los datos obtenidos en la ASACCP, los eventos respiratorios adversos, incluyendo el PC, correspondieron al 43% de las reclamaciones, comparado con sólo el 13% de las causas cardiovasculares8, lo que en cierta manera debe estar relacionado con el predominante y casi generalizado uso del oxímetro de pulso y del capnógrafo para el monitoreo del pequeño paciente.

Lo importante a tener en cuenta es que el 33% de todos los PC se produjeron en niños previamente sanos, con estado físico ASA 1-3.

En cambio el 26% de los pacientes fallecidos, y el 6% de los niños que sufrieron un daño permanente del SNC, eran pacientes que padecían una severa enfermedad previa (prematuros, cardiomegalia sin diagnóstico previo, etc.)

De los 2 pacientes que murieron reportados como pertenecientes a la clase ASA 1-2, uno fue un niño de 15 meses de edad que presentó PC durante la inducción de la anestesia antes de una amigdalectomía. La autopsia reveló una cardiomegalia masiva secundaria a una cardiomiopatía no sospechada (ver más adelante). En el otro niño, de 1 año de edad, con una ictiosis e hipertonía, el PC presuntamente se debió a razones cardiovasculares durante la inducción de la anestesia previa a una gastrostomía.

Una enfermedad congénita del corazón (ver más adelante) se presentó en 15 de los pacientes que murieron, uno relacionado con la medicación (inducción con halotano, 2 relacionados con la respiración y 1 relacionado con problemas de canalización venosa).

Cuatro fallecieron por hemorragia masiva durante la resección de un tumor y 2 por hipercalemia. La hipercalemia jugó un rol en la muerte de otros 3 pacientes: 2 durante el transplante hepático, que presentaron una taquiarritmia compleja y no pudieron ser resucitados. El restante fue un paciente complejo con insuficiencia renal y acidosis metabólica severa. La sepsis fue el problema subyacente en los 3 pacientes que fallecieron debido a una inadecuada reposición de líquidos.

El análisis multivariado de los resultados señaló a 2 predictores de riesgo independientes de PC: el estado físico ASA 3-5 y las operaciones realizadas en situación de emergencia. Es decir que los PC relacionados con la anestesia se presentan con mayor frecuencia en niños menores de 1 año de edad con patologías subyacentes severas. Los pacientes de esta categoría, al igual que los casos que fueron operados de emergencia, tuvieron una mayor tasa de PC con desenlace fatal.

En los datos de la ASACCP no se registra ningún caso de hipertermia maligna ni alergia al látex.

En cambio el tipo de cirugía, salvo la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, no fue predictor de mortalidad. El estado de ASA 3-5 y la urgencia quirúrgica son también factores de riesgo de PC en niños9,10, no así los relacionados con la anestesia.

Según datos de la ASACCP, todas las muertes ocurridas durante la emergencia quirúrgica correspondieron a niños ASA 3-5, sin que se haya podido establecer si la diferencia de edad jugó un papel entre los pacientes sometidos a una cirugía de emergencia que sobrevivieron al PC y los que no lo lograron.

El hecho de reconocer que la mayor proporción de paros cardíacos relacionados con la anestesia tiene un origen medicamentoso es de gran importancia para la elaboración de estrategias preventivas, ya que hay autores que señalan la acción cardiodepresora del halotano aun a concentraciones menores al 2%. Actualmente este agente está siendo reemplazado por el sevofluorane, aunque no existe una experiencia importante en el POCA como para arribar a una conclusión definitiva al respecto. Se reportó que el agente anestésico tenía una menor capacidad de producir bradicardia cardíaca severa que halotano12,13, como también menor depresión miocárdica14,15. A pesar de ello, y basándose exclusivamente en el estudio de la ASACCP, es prematuro sacar conclusiones definitivas.


Los PC en el adulto

En contraste con los datos sobre pacientes pediátricos de la ASACCP, el 43% de los paros cardíacos del adulto y sus resultados adversos fueron atribuidos a eventos respiratorios. En cambio, sólo el 10% de los casos enviados al registro de POCA tuvieron como causa primaria del paro cardíaco a un problema respiratorio. El 56% fueron de origen exclusivamente cardiovascular16. En el período se estudiaron 144 paros cardíacos, 50 de los cuales fueron relacionados con la anestesia. Cinco de los PC fueron directamente vinculados con el procedimiento anestésico, lo que da una tasa de 0,69 casos por cada 10.000 anestesias. En 10 casos la anestesia jugó algún papel contribuyente al accidente con una incidencia de 1,34 casos por cada 10.000 anestesias. La medicación fue la causa de 44 problemas con las vías centrales (20%), causa desconocida el 13%, y un paciente presentó un infarto agudo de miocardio. En la base de datos no hubo PC en 16.051 casos de 10 o menos años. Es decir que al 37% de los paros cardíacos registrados por POCA relacionados con la medicación correspondió un número similar de pacientes registrado por Newland y col.16. En los adultos, los factores de riesgo de padecer un PC perioperatorio son la edad avanzada, el estado físico del ASA y las operaciones de emergencia, sobre todo las intratorácicas o de columna espinal. El 60% de los paros se produjo durante la inducción anestésica, el 20 durante el mantenimiento y el 20% restante durante el período de recuperación. Al igual que el estudio de POCA, muchos de los eventos relacionados con la anestesia pueden manifestarse en forma tardía a su iniciación. Los autores eligieron un período de 24 horas inmediatamente posteriores al acto anestésico para determinar la causa y el curso de la complicación.

De la base de datos del registro de POCA surge también que los pacientes de menor edad presentan mayor riesgo, en especial los prematuros o los que padecen de patologías subyacentes como enfermedades congénitas cardíacas u otros padecimientos o defectos semejantes, situaciones bien diferentes de las que se presentan en el paciente adulto.

El predominio de eventos cardiovasculares, comparados con eventos respiratorios en el registro POCA, puede tener alguna relación con el uso más frecuente del oxímetro de pulso (98%) y del capnógrafo (86%) en este grupo etario. Esta relación ha sido señalada frecuentemente en la base de datos total existente en la ASACCP. Específicamente, en demandas en las cuales no se utilizaron ni oxímetros de pulso ni capnógrafos, la frecuencia relativa de eventos respiratorios fue mayor que la de eventos cardiovasculares.

Una explicación de este fenómeno reside en que esos aparatos son más efectivos para anticipar accidentes respiratorios en formas más temprana que eventos cardiovasculares. Sin embargo, es también posible que en algunos eventos en los que no se emplearon oxímetro de pulso y capnógrafo, y que fueron clasificados inicialmente como respiratorios, su origen haya sido en realidad cardiovascular.

Veintiún (37%) paros cardíacos del registro de POCA se produjeron durante la inducción anestésica o el mantenimiento (45%), habitualmente precedidos por uno a más de los siguientes episodios por orden de importancia: bradicardia (54%), hipotensión arterial (49%), anormalidades de SaO2 medido por el oxímetro de pulso (46%), incapacidad de medir la PA (25%), anormalidades del CO2 al final de la espiración (21%), cianosis (21%) y arritmia (16%).

En 11% de los casos el PC ocurrió sin signos de alarma previos reconocibles.

Tres de los 37 pacientes que presentaron PC durante la inducción murieron, y 2 sobrevivieron con injuria permanente. Todos los otros casos fueron reanimados exitosamente y recuperados sin daño permanente.

La epinefrina sola (n=10), la atropina sola (n=7), o la epinefrina con atropina (n=15) fueron las drogas habitualmente asociadas con la recuperación. Los 2 PC relacionados con depresión cardiovascular por sevofluorano ocurrieron durante la inducción de anestesia en chicos con estado físico ASA 3-5, y fueron precedidos por hipotensión y bradicardia. Ambos niños fueron reanimados en forma exitosa y sobrevivieron sin secuelas.

Se registraron 5 casos de PC durante la inyección caudal de bupivacaína 0,25% con 1:200.000 de epinefrina (0,5-1 ml/kg) a través de una aguja 23-G (n=3) o mediante un catéter (n=1), a pesar de obtener presión y aspiración negativas y de utilizar dosis de prueba negativas. En todos los casos la anestesia regional fue instalada siguiendo a la inducción de una anestesia general con halotano. Todos los pacientes de este grupo presentaron arritmias ventriculares. Uno de ellos recibió fenitonina intravenosa y 2 fueron desfibrilados. Otro paciente retornó al ritmo sinusal solamente con masaje cardíaco y ventilación con 100% de oxígeno. Los 4 pacientes de este grupo se recuperaron sin secuela. El 5º caso se produjo luego de la inyección por el cirujano de 5 ml de lidocaína 1% con epinefrina 1:100.000 antes de una cirugía endoscópica de los senos maxilares en un niño de 4 años de edad.

Se reconocieron causas cardiovasculares de PC en 48 casos, no habiendo sido posible determinar la causa exacta en 18 de ellos (ver más adelante las posibilidades causales que estos casos ofrecen). Diez de los 18 pacientes eran poseedores de una cardiopatía congénita y correspondían al estado físico ASA 3-5. La categoría más común de PC cardiovascular en los que se determinó una etiología exacta fue consecuencia de una hemorragia o de su tratamiento (n=8). En 3 de estos casos, el PC, al menos en parte, fue causado por hipercalemia producida por la transfusión masiva.


Los eventos respiratorios y el PC infantil

Los eventos respiratorios se presentaron en el 20% de todos los PC con el uso del sevofluorano La causa más común fue la obstrucción de la vía aérea, sea como consecuencia de un laringoespasmo o por obstrucción de la vía aérea superior. El laringoespasmo (n=9) ocurrió generalmente en niños previamente sanos, pero sólo 3 eran ASA 1-2. Sin embargo, todos desarrollaron una severa bradicardia, hipotensión o ambos eventos a la vez, y requirieron iniciar la compresión torácica.

En 18 casos de PC asociado con la respiración, los pacientes estaban bajo ventilación controlada.

Hubo 4 casos con dificultades en el acceso intravenoso o que requirieron múltiple intentos.

En el 4% de los casos las lesiones neurológicas fueron consideradas permanentes.

Se correlacionó el estado físico de ASA y su incidencia en paros cardíacos pediátricos (Tabla I). El 25% de todos los paros cardíacos ocurrió en niños menores de un mes de edad, con una mortalidad que alcanzó el 65%. En el 4% de los casos hubo lesiones permanentes del SNC. Estas cifras son mucho más elevadas que en cualquier otro grupo, y probablemente estuvo relacionada con condiciones subyacentes al paciente, ya que el 91% de ellos fueron clasificados como estado físico de ASA 3-5, comparado con el 78% de los pacientes de mayor edad.

La causa más común de paro cardíaco en el grupo de niños mayores de un mes de edad fue la falta de habilidad en la desconexión del bypass cardiopulmonar luego del intento de resolver una enfermedad cardíaca congénita. Esto ocurrió en el 30% de los casos (cifras significativamente mayores que las esperada por simple azar).


La experiencia italiana

En Italia se realizó una investigación prospectiva para estimar los eventos adversos intra y postoperatorios de pacientes pediátricos de una muestra representativa de procedimientos anestésicos aplicados en diferentes instituciones italianas, las cuales fueron seleccionadas por el grupo Nacional de Estudio de Anestesia Pediátrica e incluían hospitales y departamentos pediátricos, generales y especializados. Se recolectó y estudió un total de 9.289 casos anestésicos, siendo 62,5 meses la edad promedio de los pacientes. En 320 casos las complicaciones fueron menores (3,4%), 299 menores de 5 años y 21 mayores (0,2%), y los accidentes ocurrieron durante o después de las 24 horas de la cirugía y la anestesia. Siete de las complicaciones mayores resultaron en la muerte de los pacientes (0,07%). El 50% de los accidentes fueron de tipo respiratorio y 20% del sistema cardiovascular. Los mayores incidentes (factores de riesgo) se presentaron en pacientes menores de 6 meses, grupo ASA 2-3-4, cirugía de emergencia, pacientes con patologías asociadas, anestesia de larga duración y operaciones de alto riesgo. La incidencia más elevada de complicaciones mayores se observó en pacientes de menor edad y de bajo peso, grupo ASA 3-5 y algunos tipos de operaciones, indicaciones y duración de la cirugía. Por otro lado, el factor de riesgo mayor de los casos resueltos exitosamente fue la patología preoperatoria, conjuntamente con el tipo de procedimientos quirúrgicos y luego la edad, el peso y grupo ASA de los pacientes17.


La respuesta inflamatoria sistémica y la morbimortalidad de los pacientes objeto de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea

Cuando la muerte se produce en el postoperatorio, a la luz de bibliografía reciente18 no se puede descartar que muchos de los pacientes operados con circulación extra-corpórea hayan presentado una respuesta inflamatoria sistémica vigorosa a la cirugía cardíaca. El conocimiento científico en este campo está en continua expansión mediante la investigación de los factores incluidos en el proceso, tales como las deficiencias de los efectos inmuno-modulares de los fármacos administrados en el período perioperatorio, la disfunción orgánica múltiple, etc. En la actualidad se sabe que los tejidos responden rápidamente a la injuria con una respuesta humoral y celular de distinta magnitud, proceso que en un principio fue confundido con la infección y la sepsis. Pero la ausencia de un agente infectante o mi-crobiano en muchos de los pacientes estudiados hizo comprender a los investigadores que se trataba en realidad de una respuesta inflamatoria inespecífica distinta a la infecciosa. Ello obligó a que el American Chest Physician y la Society of Critical Medicine, en una reunión de consenso que se realizó en el año 199119, reclasificaran el fenómeno orgánico que padecían estos pacientes. La incidencia de este síndrome, cuyas siglas es SIRS, se presenta en el 11% de los casos sometidos a la circulación extracorpórea, con una mortalidad del 41%. En estos pacientes se ha comprobado, principalmente, la elevación de los niveles de moléculas proinflamatorias IL-6, VCAM e ICAM (estas últimas son factores de adhesión leucocitaria), al igual que otras citoquinas, proteína C reactiva (PCR) y endoxinas, también transmisores y efectores de los procesos inflamatorios tisulares. El perfil de los mediadores moleculares obtenido en la fase postoperatoria inmediata de los pacientes de cirugía cardíaca, sobre todo después de más de 20 horas de reperfusión, reproduce de manera estricta el patrón de las citoquinas hallado en la sepsis (cuando la determinación del intermediario se realiza entre 90-120 minutos después del episodio presumiblemente bacteriano). Sin embargo, los niveles encontrados en los procesos sépticos e inflamatorios son distintos debido a la diferencia en los estímulos y a la diferente ampliación de respuesta de cada situación en particular. En cierta manera, el fenómeno inflamatorio resulta ser un proceso autodestructivo celular, puesto que involucra al tejido sano. Las consecuencias de una excesiva respuesta proinflamatoria son producir un estado catabólico permanente difícil de detener. Una excesiva reacción antinflama-toria e inhibidora de la respuesta proinflamatoria es la anergia y la inmunosupresión, las que generalmente conducen al desenlace fatal del paciente. Estas respuestas, en definitiva, representan el intento del organismo de reestablecer la homeostasis y se manifiestan clínicamente como respuestas antinflamatorias compensadoras o respuesta intermedia entre ambos extremos20. Se considera que en el proceso intervienen tres mecanismos. El primero involucra el contacto directo del sistema inmune con una superficie que le es extraña, como el circuito del sistema extracorpóreo. El segundo mecanismo responde a la injuria de isquemia-reperfusión del cerebro, del corazón, de los pulmones y de otros órganos como consecuencia del clampeo aórtico21. En tercer lugar, el desclampeo aórtico restaura la perfusión y se asocia con la liberación y/o activación de las endotoxinas que intervienen indirectamente en la activación de la cascada inflamatoria22 y con la activación del complemento, sobre todo, por la vía clásica (C4a)23. De esta manera, los niveles de la activación del complemento se correlacionan con el grado de shunt pulmonar postope-ratorio, y la presencia de proteínas C reactivas C4d con las arritmias postoperatorias. La concentración de C3a puede predecir la probabilidad de disfunción cardíaca y los niños que desarrollarán el síndrome de disfunción multiorgánica24.


Otros posibles mecanismos del PC infantil de etiología poco conocida y aún no analizados en el POCA. Las cardiomiopatías mitocondriales y otras cardiomiopatías genéticas

Uno de los hechos más sobresalientes de los datos del registro de POCA es que en el 27% de los casos no fue posible determinar la causa primaria del paro cardíaco o de la muerte. También es llamativo que sólo el 9% de los paros cardíacos haya sido consecuencia de problemas respiratorios tales como la obstrucción bronquial y el fracaso de la intubación o de ventilar y oxigenar adecuadamente al paciente.

Algunos estudios previos ya habían sugerido que los niños por debajo del año de edad tienen un mayor riesgo durante la anestesia. Beecher y Tod señalaron el riesgo particular de la población infantil en los PC1. Entre los factores de riesgo involucrados se ha reconocido la posibilidad de la existencia de condiciones comórbidas en los niños sometidos a cirugía25, aun cuando las causas inmediatas del PC no hayan sido identificadas en todos los casos. Olsson y col.26 y Tiret y col.9, también sugirieron que los niños mayores son menos propensos a presentar un PC. Los datos del registro de POCA demuestran este hecho. En el grupo de pacientes menores de un año la mortalidad fue inversamente proporcional a la edad y se observó un mayor riesgo de que surjan problemas con el aparato respiratorio o circulatorio25.

Sin embargo, en el registro de POCA existen muchos casos de PC sin un diagnóstico definitivo. Actualmente se sabe que las cardiomiopatías (CM) son una causa importante de morbimortalidad tanto en adultos como en niños. Pero diferentemente de las CM secundarias a procesos isquémicos o hepertensivos, la causa primaria y la patogenia de muchas de estas afecciones recién comenzaron a clarificarse con los avances logrados en el análisis de las mutaciones del DNA, sobre todo de las variaciones metabólicas causadas por alteraciones hereditarias del DNA mitocondroial (dMit).


Caracteres específicos de la genética mitocondrial (Ver Figura 1)

Se ha mostrado que los defectos en el mtDNA son la causa de enfermedad en 6,57 de cada 100.000 individuos de la población adulta trabajadora, y que 7,59 de cada 100.000 adultos y niños no afectados corren el riesgo de desarrollar una de estas enfermedades. En total, 12,48 por 100.000 individuos (1 de cada 8.000) tienen o presentan riesgo de padecer una enfermedad causada por daños en el mtDNA.

Figura 1: Interacción entre los genes codificados por el DNA nuclear y los codificados por el DNA mitocondrial en la fosforilación oxidativa. (Tomada de: Johns DR: Mitochondrial DNA and diseases. New Engl J Medicine (1995) 333; (10): 638. Reproducción y traducción autorizada(2004). Se muestra la intrincada función del complejo de la fosforilación oxidativa, el cual puede verse perturbado por defectos en las subunidades codificadas en el DNA nuclear y mitocondrial o por defectos de la comunicación intergenómica entre ambos tipos de DNA. El déficit resultante en la producción del ATP tiene efectos deletéreos en un número grande de órganos alterando su funcionamiento normal (los distintos órganos que pueden ser afectados se muestran en la figura). La barra oscura indica el sitio del defecto de comunicación intergenómica (depleción y deleción del DNA mitocondrial).
[ Ampliar imagen ]
Figura 1: Interacción entre los genes codificados por el DNA nuclear y los codificados por el DNA mitocondrial en la fosforilación oxidativa. (Tomada de: Johns DR: Mitochondrial DNA and diseases. New Engl J Medicine (1995) 333; (10): 638. Reproducción y traducción autorizada(2004). Se muestra la intrincada función del complejo de la fosforilación oxidativa, el cual puede verse perturbado por defectos en las subunidades codificadas en el DNA nuclear y mitocondrial o por defectos de la comunicación intergenómica entre ambos tipos de DNA. El déficit resultante en la producción del ATP tiene efectos deletéreos en un número grande de órganos alterando su funcionamiento normal (los distintos órganos que pueden ser afectados se muestran en la figura). La barra oscura indica el sitio del defecto de comunicación intergenómica (depleción y deleción del DNA mitocondrial).

Las mitocondrias son organelos subcelulares que se encuentran en el citoplasma de las células eucariotas, cuya función principal es la producción de la energía celular en forma de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). Una particularidad de estos organelos es poseer un sistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para su expresión, es decir, para replicar, transcribir y trasducir la información genética que contiene.

Los caracteres moleculares básicos y peculiares del sistema genético mitocondrial se descubrieron al inicio de los años ochenta, y en 1988 se encontraron las primeras mutaciones asociadas a enfermedades específicas7-9.

Desde entonces, el número de mutaciones en el mtDNA y de enfermedades asociadas ha crecido de modo espectacular y generado lo que hoy se podría llamar como una “medicina mitocondrial”.

Se designa con el nombre de enfermedades mitocon-driales a un grupo de trastornos cuya característica común es un defecto en la producción de ATP.

Sin embargo, frecuentemente este término se aplica a trastornos producidos por daños en el sistema Oxphos, debido a que durante muchos años sólo se habían encontrado mutaciones en el mtDNA relacionados con los mismos. Hoy en día se ha comenzado a identificar genes nucleares codificantes de proteínas de los complejos del sistema Oxphos o responsables de su ensamblaje.

La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación, y así sucesivamente. Esto se debe al elevado número de moléculas de mtDNA que existe en los óvulos (entre 100.000 y 200.000 copias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides. Además, las mitocondrias que puedan entrar en el óvulo fecundado se eliminan por un proceso activo27.

El término “CM idiopática” es utilizado para describir las alteraciones primarias del corazón ligadas, sobre todo, con modificaciones hereditarias en el metabolismo de las fuentes de energía que utilizan al músculo cardíaco para su actividad contráctil. A pesar de ser una afección poco frecuente, la MC idiopática tiene una elevada mortalidad, principalmente en la población pediátrica (50 a 60% de los casos).

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos producidos por una falla en el sistema de fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis del trifosfato de adenosina. Parte de los polipéptidos que componen este sistema están codificados en el ácido desoxirribonucleico (DNA) mitocondrial, habiéndose descrito en los últimos años mutaciones que se asociaron con síndromes clínicos bien definidos.

Este tipo de enfermedades se puede dividir en dos grandes categorías: los desórdenes del metabolismo energético del miocardio, y los desórdenes de la estructura proteica que compone el aparato contráctil del miocardio.

Sabemos que la beta oxidación mitocondrial de los ácidos grasos constituye la principal fuente de energía de miocardio. La mayor parte de la oxidación celular de estos ácidos se produce por la vía metabólica de la beta oxidación mitocondrial. Los defectos hereditarios de las enzimas involucradas en el proceso son las dolencias más frecuentes ligadas con la CM, con una incidencia estimada de 1 por cada 10.000 a 1 por cada 15.000 nacimientos vivos. Las manifestaciones clínicas de dichos desórdenes genéticos varían de acuerdo con el defecto enzimático específico y se ponen de manifiesto entre el nacimiento y la edad de 3 años.

En los últimos años se ha avanzado mucho en el descubrimiento del mecanismo patogénico que involucra a la CM y a la muerte brusca en el paciente pediátrico con desórdenes hereditarios de la oxidación de los ácidos grasos. Por este motivo, no es extraño que no encontremos ninguna manifestación de esta causa como entidad que explique alguna de las muertes anestésicas de origen “desconocido” dentro del registro de POCA.

Las características genéticas del DNA mitocondrial confieren a estas enfermedades propiedades muy particulares. Sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y afectan a distintos órganos y tejidos, por lo que su correcto diagnóstico implica no solo el análisis de su presentación clínica, sino también el estudio de cambios morfológicos, bioquímicos y genéticos que se producen en el niño28.

El término enfermedad mitocondrial fue introducido por Luft en 1962 al describir a un paciente con hipermeta-bolismo no causado por una disfunción tiroidea que presentaba un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa en mitocondrias de músculo29.

Virtualmente todos los tejidos del organismo dependen en alguna medida del metabolismo oxidativo, razón por la cual podrían verse afectados por mutaciones del DNA mitocondrial. Ya que es posible que estas manifestaciones sean procesos comórbidos ocultos que afectan a muchos órganos de la economía, su reconocimiento temprano puede favorecer un tratamiento adecuado.

Sin embargo, a pesar de las mejoras en la terapéutica médica y al aumento y disponibilidad de los trasplantes cardíacos, las CM siguen siendo una de las causas principales de muertes en niños. La incidencia de CM pediátrica no es conocida con profundidad debido a la falta de identificación y de reportes clínicos en edades tempranas de la vida, o por la ausencia de signos que revelen la posible existencia de CM subclínica. En la mayoría de los casos de CM pediátrica la causa no está identificada y el pronóstico es habitualmente oscuro. Estudios relativamente recientes30-32 han demostrado que el tratamiento paliativo intenso no conduce a un pronóstico mejor de la afección. Una reducción en la morbimortalidad asociado con CM requerirá de una mejor comprensión de sus causas y patogenia, sobre todo su relación con trastornos del dMit.

Los niños con CM pueden presentar una variedad amplia de signos y síntomas incluyendo la insuficiencia congestiva cardíaca, arritmias severas, crisis agudas bioquímicas, encefalopatías, debilidad muscular generalizada, perturbaciones dismórficas y muerte brusca. Ello sucede habitualmente en edades avanzadas de la infancia, o se puede presentar como un hallazgo incidental durante la evolución de una enfermedad no relacionada. Debido al complejo cuadro clínico, al amplio número de desórdenes raros asociados, y a la carencia de ensayos diagnósticos y bioquímicos, la evaluación completa de la patología es habitualmente más factible en centros con técnicas de laboratorio avanzadas y con el soporte disponible de distintas subespecialidades. Varias excelentes revisiones de CM pediátrica (CMP) se han publicado en estos últimos años28,33-35. El propósito de los trabajos citados es ayudar a los cardiólogos pediátricos y de otras subespecialidades clínicas a evaluar a los pacientes con CM de posible causa genética usando algoritmos diagnósticos basados en la presentación clínica. En este grupo de enfermedades se incluyen patologías asociadas con anormalidad cromosómicas o mutaciones del gen mitocondrial que producen alteraciones hereditarias, las cuales sólo recientemente pudieron ser clarificadas en forma parcial. Se excluyen del grupo de CMP aquellos procesos de causa multifactorial o de etiología conocida.

Mientras se continúan investigando las causas genéticas primarias de la CM, se establecieron algunos criterios para su identificación. (Tabla VI).

TABLA VI
Clasificación molecular genética de defectos de la fosforilación oxidativa que producen cardiomiopatías
Mutaciones del genoma mitocondrial


-Mutación biogénica de acuerdo con el sector de la mutación

  • a)Epilepsia mioclónica y enfermedad de las fibras musculares rojas rasgadas (ragged-red fiber).
  • b)Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios de ACV.
  • c)Miopatía hereditaria materna y cardiomiopatía.
  • d)Cardiomiopatía infantil fatal.

-Deleción* (deletion) del genoma mitocondrial

  • a)Cardiopatía hereditaria con afección múltiple del DNA mitocondrial.
  • b)Síndrome de Kearns-Sayre**.

-Defectos conocidos o sospechados de alteraciones genómicos.

  • a)Miopatía y cardiomiopatía mitocondrial benigna.
  • b)Síndrome de Barth (descrito en Dinamarca en los años 1981-1983 vinculados al cromosoma X que se transmite de madre a hijo)***
*Deleción: es un término propio de la “medicina mitocondrial” que equivale a la supresión de un par de bases de uno de los aminoácidos de la cadena del ADN.
**Síndrome de Kearns-Sayre: oftalmoplejía externa progresiva con retinopatía pigmentaria de comienzo tardío (> de 20 años)
***Síndrome de Barth: enfermedad cardioequelética, con cardiomiopatía dilatada, debilidad muscular y cansancio generalizado, falta de crecimiento y neutropenia, con una acidu-ria anormal de 3 alfa metil glutacónica tipo II de origen mi-tocondrial. La posibilidad de sobrevida en los primeros años es de sólo el 30%. Pubmed ID 6142097,
(Tomado de Kelly DP y Straus AW. Inherited cardiomyopaties, The NJ Med 330 (13), 913-9)34

Estas enfermedades requieren de una evaluación diagnóstica completa que deberá incluir la consideración de condiciones genéticas y no genéticas de acuerdo con el cuadro clínico de cada caso individual.

Generalmente se define a la CM como una enfermedad del miocardio caracterizada por la presencia de una disfunción sistólica o diastólica, o secundaria a una anormalidad de la estructura del miocardio36,37. La tradicional clasificación de CM como dilatada, hipertrófica o restrictiva es descriptiva pero no denota la etiología del proceso. En varios desórdenes se puede considerar a la CM como perteneciente a más de una categoría de patología miocárdica fatal, la cual puede cambiar de un tipo a otro con el tiempo. Además, el diagnóstico ecocardiográfico de la CM hipertrófica puede incluir enfermedades infiltrativas como así también hipertrofia muscular, hiperplasia, edema intersticial o fibrosis.

Generalmente la CM en niños mayores se identifica con las herramientas apropiadas para evaluar las anormalidades intrínsecas miocárdicas de la función sistólica (contractilidad), diastólica (relajación y distensibilidad) y decrecimiento (hipertrofia o atrofia). Un criterio estandarizado para diferenciar una condición cardíaca anormal o funcional mejora no solo la certeza del diagnóstico sino también la comprensión del curso clínico de la CM. Estos parámetros son continuamente revisados a medida que aumenta el conocimiento acerca de las causas de esta enfermedad.


Diagnóstico diferencial de los desórdenes genéticos asociados con CM

Las condiciones genéticas asociadas con CM se pueden clasificar en 4 categorías que no son excluyentes:

  • errores metabólicos en el recién nacido
  • síndromes con malformaciones del niño
  • enfermedades neuromusculares
  • desórdenes familiares exclusivamente relacionados con la CM.

El grupo mayor es el que corresponde a los errores metabólicos hereditarios y consiste en una enfermedad infiltrativa con perturbaciones del metabolismo energético que producen metabolitos cardiotóxicos38 capaces de afectar en forma crónica o aguda al miocardio, y que llevan a la muerte del paciente pediátrico.

Los síndromes con malformaciones de otras estructuras musculares tienen patrones reconocibles o presentan cambios menores o mayores que pueden ser atribuidos a una etiología particular39. Así, por ejemplo, las enfermedades neuromusculares de las unidades motoras inferiores a nivel de los nervios periféricos o del músculo esquelético se manifiestan frecuentemente con debilidad del músculo esquelético e incluyen distrofias musculares, miopatías congénitas, miopatías metabólicas y ataxias40,41. Los desórdenes familiares aislados de la CM (es decir, la CM sin ninguna otra patología agregada) incluyen 3 tipos hemodinámicos de alteraciones: CM hipertrófica, CM dilatada y CM restrictiva, y pueden estar asociados con una variedad de alteraciones hereditarias35,42,43.

Hay pocos hallazgos patognomónicos vinculados con la CM: hallazgos electrocardiográficos que son característicos de otras CM como la fatal enfermedad de Pompe. Por esta razón, para focalizar el diagnóstico correcto de la CM infantil se necesitan considerar otros elementos asociados, tanto físicos como de laboratorio. Como hemos dicho previamente, los pacientes con errores genéticos de metabolismo que involucran impedimentos en la producción de energía, o que son consecuencia de la acumulación de metabolitos tóxicos, presentan habitualmente signos y síntomas de una disfunción orgánica múltiple. Por ejemplo, cuando la demanda de energía excede la disponibilidad almacenada -durante el estrés físico, quirúrgico, anestésico, etc., por disminución de ingesta energética o durante el ayuno preoperatorio-, los pacientes son incapaces de mantener la homeostasis normal, lo cual puede llevar a hipoglucemia, a acidosis metabólica y a hiperamonemia. Los indicadores clínicos no cardíacos que facilitan la investigación de anormalidades bioquímicas del miocardio incluyen, entre otros, la encefalopatía aguda o crónica, la debilidad muscular, la hipotonía, el retardo de crecimiento, el vómito recurrente y la letargia.

La debilidad muscular esquelética sin encefalopatía, a pesar de ser consecuencia algunas veces de un desorden en el metabolismo energético, puede indicar un desorden neuromuscular primario. En los niños, la debilidad muscular precede a la CM y domina el cuadro clínico. La miopatía esquelética puede ser sutil, y el primer síntoma ser la falla cardíaca. La ausencia de anormalidades musculares evidentes puede expresar un desorden familiar aislado de CM, o la manifestación temprana de una enfermedad multisistémica que precisa ser investigada.

Aun cuando en la mayoría de los casos la CM aislada es clínica y patológicamente inespecífica, la identificación de determinadas mutaciones del DNA y la presencia en sangre de lipoproteínas anormales son una base para la diferenciación etiológica del proceso en pacientes pediátricos que sobreviven a la CM progresiva. En estos casos, la biopsia endo-miocárdica puede acortar o proveer evidencias de un origen no genético de la causa de la afección cardíaca.

En otras situaciones, es habitual que la CM clínicamente no sospechada se diagnostique en la autopsia, como sucedió en un caso registrado en la ASACCP.

Debido a que muchos de los desórdenes intermediarios del metabolismo mitocondrial no son específicos, la mayoría de los diagnósticos deben realizarse durante la fase aguda de la enfermedad. La presencia de hipoglucemia, acidosis metabólica primaria con incremento de la brecha aniónica e hiperamonemia debe alertar al médico sobre la posibilidad de un desorden metabólico como causa de la CM.

Los niños normales pueden volverse hipoglucémicos o presentar cetoacidosis y/o acidosis como reacción a la disminución de ingestas orales por enfermedades graves. Es una respuesta anormal y expresión de un defecto en el metabolismo de los hidratos de carbono.

Por lo tanto, la presencia de cuerpos cetónicos no es específica de la CM y puede asociarse con niveles elevados de lactatos; pero la acidosis metabólica con incremento de la brecha aniónica, o la presencia de ácidos grasos en orina y sangre, son habitualmente la llave para el diagnóstico. Cuando sea posible, la sospecha diagnóstica debe ser confirmada por ensayos y análisis de la mutación del DNA. Se requieren pruebas especializadas de laboratorio para identificar los metabolitos particulares del error metabólico que arrastra el niño desde su nacimiento. Sin embargo, no siempre estos testes pueden detectar niveles bajos de metabolitos diagnósticos en pacientes asintomáticos, por lo que será necesaria una evaluación posterior para diagnosticar el origen de la CM.


Apéndice A

Definiciones de los mecanismos del PC

Eventos cardiodiovasculares

  • Reacción transfusional: administración de sangre compatible con reacción adversa causada por la misma.
  • Administración de sangre equivocada: administración de sangre no preparada para el paciente.
  • Hemorragia: incapacidad de reemplazar en forma adecuada la sangre perdida o evitar los efectos metabólicos de una reposición rápida (por ej., hipercalemia, hipocalce-mia).
  • Causa cardiovascular presunta o de etiología poco clara: la causa del evento no pudo ser absolutamente determinada, pero parece ser cardiovascular.

Eventos relacionados con la medicación durante la anestesia

  • Administración de una droga que no fue prescripta, indicada o intentada: administración de una dosis ina-propiada de una droga que fue indicada; error de jeringa o de la solución a infundir; administración de una droga y dosis apropiadas seguida de una respuesta indeseable.
  • Paro cardíaco como respuesta a un agente anestésico inhalado: PC precedido por evidencia de depresión cardiovascular durante la administración de un agente inhalatorio potente en ausencia de hipoxemia, por obstrucción de la vía aérea o por problemas de equipo.
  • Inyección intravenosa de un anestésico local: signos de toxicidad de inyección intravenosa de anestésico local (arritmia, colapso cardiovascular o convulsiones presentadas dentro de 1-2 minutos de la inyección).

Eventos respiratorios

  • Obstrucción de la vía aérea: obstrucción de la vía aérea del paciente por problemas o condiciones fisiológicas tales como tumores, estenosis traqueal o laringoespasmo diagnosticado por examen físico o capnografía. La dobladura del tubo endotraqueal fue considerada un problema secundario al mal funcionamiento del equipo.
  • Intubación esofágica: es el ingreso del tubo endotraqueal al esófago no detectado dentro de los 6 minutos de producida.
  • Extubación no advertida: cuando el tubo endotraqueal se doblaba o salía de la tráquea en forma inadvertida.
  • Extubación prematura: remoción del tubo endotraqueal por parte del anestesiólogo, con la consiguiente pérdida de la vía aérea, a pesar de no existir indicaciones clínicas apropiadas para la extubación.
  • Neumotórax: evento inicial que lleva al PC más que a una complicación consecuente de la reanimación.
  • Ventilación inadecuada: presencia de hipercapnia con acidosis respiratoria.
  • Oxigenación inadecuada: presencia de hipoxemia resultante de una falla en la ventilación.
  • Intubación dificultosa: dificultad en el intento de colocar el tubo en la tráquea sin haberse especificado el número de intentos realizados.
  • Aspiración: pasaje de contenido gástrico u otro fluido o sustancias sólidas a la vía aérea.
  • Inadecuada fracción inspirada de oxígeno: inadecuada fracción de oxígeno inspirado para el mantenimiento de la oxigenación sistémica.
  • Broncoespasmo: sibilancias con la necesidad de incrementar la presión en la vía aérea, la presión inspirada de oxígeno o de ambas.
  • Causa presumiblemente respiratoria, etiología poco clara: no se pudo determinar la causa del evento, pero parece ser respiratoria.

Problemas del equipo

  • Utilización inadecuada del equipo por falla humana o por error asociado con la preparación, mantenimiento o configuración del dispositivo médico; o funcionamiento inadecuado del equipo a pesar de un mantenimiento y utilización previa sin problemas.

Desconocida

  • La causa del PC no pudo ser determinada.


Apéndice B

Principales síndromes mitocondriales (ver Cuadro I)

CUADRO I
Los principales síndromes mitocondriales

(Tomado de Educación médica continua española, http://www.sen.es/formacion/muscular/miopatias/hereditarias/)
ClínicaSKSMERRFMELASNARPMCM
Oftalmoplejía+--    
Retinitis+--+  
Bloqueo AV+--  +/-
Aumento proteínas LCR+--    
Mioclonías-+-    
Ataxia++-++/-
Debilidad++++  
Crisis-+++  
Demencia++++  
Talla baja++++  
Vómitos--+     
Ceguera cortical--+    
Cuadros pseudoictales--+    
Sordera neurosensorial++ +     
Neuropatía sensitiva       +  
Acidosis láctica+++    
Historia familiar-++    
Fibras rojo-rotas+++ - +
Degeneración cerebral espongiosa+++    
Las letras mayúsculas son las siglas del nombre de la afección en inglés; en el cuadro se señala la sintomatología de cada enfermedad con un signo +.
MERRF: Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber disease, síndrome de epilepsa mioclónica con fibras rojo-rasgadas
MELAS: Mitochondrial Encephalophaty, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes, encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica por déficit de la cit.C-oxidadasa y crisis de convulsiones
NARP: Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria
SKF: KEARNS-SAYRE: Oftalmoplejía externa, progresiva retinitis pigmentaria, al menos de un ojo: síndrome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años
MCM: Enfermedad mio-neuro-gastrointestinal con encefalopatía
DIDMOND: Diabetes insípida, Diabetes Mellitus, Atrofia Optica, (difness)

Apéndice C

Mutaciones mitocondriales

El DNA mitocondrial (mtDNA) presenta una tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la del DNA nuclear. La posible causa de este fenómeno es que en la mitocondria se producen continuamente radicales de oxígeno como consecuencia de la oxidación final de los compuestos carbonados, los que pueden dañar a un DNA mitocondrial no protegido por proteínas. Cuando el DNA mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestará un fenotipo patogénico (efecto umbral). En estas condiciones la producción de ATP llega a estar por debajo de los mínimos necesarios para el funcionamiento tisular debido a la producción defectuosa de las proteínas codificadas en el DNA mito-condrial. Como consecuencia se produce la enfermedad mitocondrial. El número de moléculas de DNA es diferente en cada órgano y tejido, según la cantidad de energía necesaria para su correcto funcionamiento, Así, algunos tejidos serán afectados más que otros de acuerdo a la tasa de energía empleada para su función. De todas maneras, la variación de secuencias de una misma especie es muy grande, ya que puede llegar a ser de hasta unos 70 nucleótidos que un mismo individuo estará generando a lo largo de la vida, lo que producirá una pequeña heterogeneidad en el mtDNA.27a. De este modo, se llegó a proponer que la disminución en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar en el envejecimiento puede deberse a este daño mitocondrial28.

Esta teoría tiene su primera evidencia en un trabajo del grupo de Attardi, que documenta que las mitocondrias se deterioran con la edad como consecuencia de la acumulación de mutaciones.

Las variaciones de secuencia existentes entre diferentes individuos han resultado muy útiles para estudios antro-pológicos, etnológicos y forenses, y es la base de la hipótesis de que el hombre desciende de una mujer que vivió en África hace unos 250.000 años (“Eva mitocondrial”)44, 44a.


Enfermedades genéticas del DNA mitocondrial

Las enfermedades originadas por daños en el genoma mitocondrial tienen en común el estar producidas por una deficiencia en la biosíntesis del ATP, ya que toda la información que contiene este DNA está dirigida a la síntesis de proteínas componentes del sistema Oxphos (fosforilación oxidativa), que son las responsables de la producción de la mayor parte del ATP que necesitan las células. Estas enzimas están constituidas por polipéptidos codificados tanto por ADN nuclear como mitocondrial (mtADN). Las manifestaciones de esas enfermedades son muy variadas y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, ya que la síntesis del ATP se produce en una serie de aspectos clínicos, morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan lugar a síndromes bien caracterizados. No obstante, en la mayor parte de los casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas proporcionan muy poca información, y sólo la presencia de anormalidades neurológicas, a veces acompañadas de aumento del ácido láctico y de otros síntomas clínicos secundarios que afectan a diversos órganos, brinda alguna orientación acerca del diagnóstico de una enfermedad mitocondrial46.

Aunque las familias con enfermedades OXPHOS con un patrón de herencia mendeliano se pueden diagnosticar mediante criterios clínicos, sólo fue posible reconocer mutaciones específicas en genes OXPHOS nucleares en el caso de la subunidad de flavoproteína del complejo II.

Entre las manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las siguientes (ver Cuadro I del apéndice B): desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía, disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabólica y otras dolencias más secundarias.

La presencia de uno o más de estos síntomas requiere la realización de un estudio morfológico, histoquímico y bioquímico para confirmar la naturaleza de esas enfermedades. Así, con mucha frecuencia se encuentran: fibras rojas-rasgadas (acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número) en biopsias musculares teñidas con tricromo de Gomori y fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la citocromo c oxidasa; defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria; y desarreglos metabólicos con elevación de lactato, piruvato o una aminoaciduria generalizada causados por disfunción de la cadena respiratoria que conlleva un aumento de equivalentes reductores en la mitocondria y citoplasma, y una alteración del funcionamiento del ciclo de Krebs debido al exceso de NADH, lo que a su vez provoca una acumulación de piruvato y su posterior conversión a lactato que difunde a la sangre. Sin embargo, la ausencia de algunos de estos caracteres no debe descartar la posibilidad de enfermedad mitocondrial, especialmente en pacientes en edad pediátrica28.(*)

A pesar de la importancia que tienen las enfermedades mitocondriales últimamente y de ser responsables de una considerable morbilidad, aún no se han realizado estudios exhaustivos sobre su prevalencia en la población general. Las razones son múltiples: complejidad de las manifestaciones clínicas, necesidad de biopsias musculares para su diagnóstico (no siempre se pueden detectar las mutaciones en muestras de sangre); necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial para poder localizar mutaciones no detectadas hasta ahora; problemas éticos para realizar análisis genéticos presintomáticos en niños; diagnóstico erróneo de muchos pacientes al no ser atendidos en centros especializados, etc.47.

Sin embargo, a pesar de todas estas dificultades, el grupo de Turnbull, en Newcastle, Reino Unido, publicó muy recientemente los primeros datos epidemiológicos de las enfermedades del mtDNA centrados en la población blanca de Europa del Norte residente en el nordeste de Inglaterra47.

Los datos obtenidos por el grupo de Newcastle permitieron comprobar que la prevalencia de las enfermedades debidas a daños en el mtDNA, consideradas en su conjunto es equivalente a la de otras enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Huntington y la esclerosis amio-trófica lateral (6,4 y 6,2 por cada 100.000 individuos, respectivamente), y superior a la de otras enfermedades neuromusculares hereditarias como la distrofia de Duchenne (3,2 por cada 100.000 individuos)47.

La experiencia del servicio de diagnóstico en la Universidad de Zaragoza demuestra que el 16% de los pacientes remitidos para el estudio genético presentó una deleción o mutación puntual28.

Dado el alto índice de mutación del mtDNA, como se indicó anteriormente, es posible encontrar un gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayoría son mutaciones silenciosas que no causan ningún tipo de defecto hasta que aparece alguno de los signos específicos o inespecíficos de la enfermedad (léase cardiomiopatía).

Las mutaciones en el ADN mitocondrial se pueden clasificar en dos grupos: reorganizaciones y mutaciones puntuales. Las mutaciones heteroplásmicas generan fenotipos clínicos muy diversos. Esta variabilidad se explica, en gran parte, por la segregación replicativa del mtADN normal y mutante, y, por otra, por ser una expresión umbral de las manifestaciones de la enfermedad. Otro factor que afecta la proporción relativa de mtADN normal y mutado es el potencial replicativo de la línea celular afectada48-51. Así, las líneas de bajo potencial replicativo tienen una gran capacidad de mantener proporciones altas de ADN mutado, mientras que en las de alto potencial el mtADN mutante puede segregar a muy bajo nivel, dificultando su detección. De ahí que el tejido de elección para los análisis genéticos sea el músculo esquelético, de bajo potencial replicativo. En cuanto a la expresión umbral, en general sólo las células con un alto nivel de mutación (más del 50% en las reorganizaciones y entre 75-80% en las mutaciones puntuales) exhiben anormalidades OXPHOS.



Bibliografía

  1. Beecher HT, Todd DP: A study of the deaths associated with anesthesia and surgery. Ann Surg 1954;140 (1):2-34.
  2. Morray JP; Pediatric. Perioperative cardiac arrest registry; An update, ASA newsletter 60 (6). 26-18, 1996.
  3. Morray JP, Geiduschek JM; Ramamoorthy, et al. The Pediatric Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Anesthesia-related Cardiac Arrest in Children: Initial Findings of the Pediatric Perioperative Cardiac Arrest (POCA) Registry. Anesthesiology 2000; 93 (1):6-14.
  4. Lerman J, Robinson S, Willis M, Gregory G: Anesthetic requirement for halotano in young children 0-1 months and 1-6 months of age. Anesthesiology 1983;59 (5):421-424.
  5. Murray D, Forbes R, Mahoney L: Comparative hemodynamic depression of halotano versus isoflurane in neonates and infants: An echocardiographic study. Anesth Analg 1992;74 (3):329-337.
  6. Salem M, Bennett E, Schweiss J, Baraka A, Dalal F, Collins V: Cardiac arrest related to anesthesia: Contributing factors in infants and children. JAMA 1975;233 (3):238-241.
  7. Keenan R, Boyan CP: Cardiac arrest due to anesthesia: A study of incidence and causes. JAMA 1985; 253 (16):2373-2377.
  8. Morray JP, Geiduschek JM, Caplan RA, et al. A comparison of pediatric and adult anesthesia close malpractice claims. Anesthesiology. 1993; 78 (3):461-467,
  9. Tiret L, Nivoche Y, Hatton F, et al. Complications related to anaesthesia in infants and children. Br J Anaesth. 1988; 61 (3):263-269.
  10. Brunner E: Analysis of anesthesiology mishaps: The National Association of Insurance Commissioners. Closed Claims Study. International Anesthesiol Clin 1984;22(2):17-30.
  11. Johannesson GP, Floren M, Lindahl SG. Sevofluorano for ENT-surgery in children. A comparison with halotano. Acta Anaesthesiol Scand. 1995; 39(4): 546-550.
  12. Wodey E, Pladys P, Copin C, Lucas M, et al: Comparative hemodynamic depression of sevofluorano versus halotano in infants. Anesthesiology 1997; 87(4):795-800.
  13. Posner KL, Geiduschek J, Haberkern CM, et al. Unexpected cardiac arrest among children during surgery, a North American registry to elucidate the incidence and causes of anesthesia related cardiac arrest. Qual Saf Health Care. 2002; 11(3): 252-257.
  14. Lerman J, Sikich N, Kleinman S, Yentis S: The pharmacology of sevofluorano in infants and children. Anesthesiology 1994; 80 (4):814-824.
  15. Holzman R, van der Velde M, Kaus S, Body S, et al: Sevo-fluorano depresses myocardial contractility less than halotano during induction of anesthesia in children. Anesthesiology 1996; 85 (6):1260-1270.
  16. Newland M; Ellis SS; Lidia C; et al. Anesthesia related cardiac arrest and its mortality. A report covering 72,959 anesthetics over 10 years from USA. Anesthesiology 2002; 97 (1), 108-115.
  17. Bonoli P, Grillone G, Fossa S, Franceschelli N, lari S, Leykin Y, Nastasi M, Zanoni A. Complications of pediatric anesthesia. Survey carried out by the Study Group SIAARTI for anesthesia and intensive therapy in children. Minerva Anestesiol 1995 Apr; 61(4):115-125.
  18. Waltier DC, Laffey JG, Boylan JF, Cheng DCH: The systemic Inflamatory response to cardiac surgery. Implications for the Anesthesiologist. Anesthesiology 2002; 97 (1):215-252.
  19. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et el.: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101:(6), 1644-1655.
  20. Bone RC: Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS and CARS. Crit Care Med 1996; 24 (7):1125-1128.
  21. Mangano CM, Diamontstone LS, Ramsay JG, et al: Renal dysfunction after myocardial revascularization: Risk factors, adverse outcomes, and hospital utilization. The Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. Ann Intern Med 1998; 128 (3):194-203.
  22. Takahashi T, Kunimoto F, Ichikawa H, Ishikawa S, Sato Y, Hasegawa Y, Morishita Y: Gastric intramucosal pH and hepatic venous oximetry after cardiopulmonary bypass in valve replacement patients. Cardiovasc Surg 1996; 4 (3): 308-310.
  23. Bruins P, Velthuis H, Eerenberg-Belmer AJ, Yazdanbakhsh AP, et al: Heparin-protamine complexes and C-reactive protein induce activation of the classical complement pathway: Studies in patients undergoing cardiac surgery and in vitro. Thromb Haemost 2000; 84 (2):237-243.
  24. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al.:The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): A prospective study. JAMA 1995; 273 (2):117-123.
  25. Cohen MM, Cameron CB, Duncan PG. Pediatric anesthesia morbidity and mortality in the perioperative period. Anesth Analg 1990; 70 (2):160-167.
  26. Olsson G, Hallen B:Cardiac arrest during anaesthesia:A computerized study in 250.543 anaesthetics. Acta Anaesthesia Scand 1988; 32 (8):653-664.
  27. Sutovsky P, Moreno RD Schatten G. Ubiquitin tag for sperm mito-chondria. Nature 1999; 402 (6760):371-372.
    • 27a.Wallace DC. Desease of the mitocondrial DNA. Ann Rev Bioc 1992;61 (7) 1175-1212.
  28. Solano A, Playán Ana, López-Pérez MJ, Montoya J. Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. Revista de Salud Pública de México 2001; 43, (2),121-129.
  29. Santorelli FM, Shanske S, Macaya A, et al. The mutation at Nt 8993 of mitochondrial DNA is a common cause of Leighs syndrome. Ann Neurol 1993; 34 (3):827-834
  30. Lewis A, Chabot M. Outcome of infants and children with dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1991; 68 (4):365-369,[Medline].
  31. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, et al. Idiopathic dilated cardiomyopathy in the young:clinical profile and natural history. J Am Coll Cardiol. 1985; 6 (5):1126-1131, [Medline].
  32. Siu BL, Niimura H, Osborne JA, et al. Familial dilated cardiomyopathy locus maps to chromosome 2q31. Circulation. 1999; 99(8):1022-1026.
  33. Johns DR. Mitocondrial DNA and Diseases sevofluorano New E.J.Med. 1995; 333 (10) 638-645.
  34. Kelly DP, Strauss AW: Inherited Cardiomyopathies. New E J Med. 1994; 330 (13), 913-919.
  35. Schwartz ML, Cox GF, Lin AE, et al. Clinical approach to genetic cardiomyopathy in children. Circulation 1996; 94:(8), 2021-2038;
  36. Brandenburg RO, Chazov E, Cherian G, et al. Report of the WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1981;64:437A-438A.
  37. Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996; 93(5), 841-842.
  38. Rees A. Elbl F, Minhas K, Silinger R. Echocardiographic evidence of outflow tract obstruction in Pompe’s disease (glycogen storage disease of the heart). Am J Cardiol. 1976; 37:1103-1106,[Medline]
  39. Allanson J. The first Noonan syndrome gene:PTPN11, which encodes the protein tyrosine phosphatase SHP-2. Pediatr Res. 2002; 52(4):471-475.
  40. Backman E, Nylander E. The heart in Duchenne muscular dystrophy: a noninvasive longitudinal study. Eur Heart J sevofluorano 1992; 13 (9):1239-1244, [Medline].
  41. Morvan D, Komajda M, Doan LD, et al. Cardiomyopathy in Friedreich’s ataxia:a Doppler-echocardiographic study. Eur Heart J. 1992; 13(10):1393-1398,[Medline].
  42. Servidei S, Metlay LA, Chodosh J, DiMauro S. Fatal infantile cardiopathy caused by phosphorylase b kinase deficiency. J Pediatr. 1988; 113(1 Pt 1):82-85,[Medline].
  43. Schwartz K, Carrier L, Guicheney P, Komajda M. Molecular basis of familial cardiomyopathies. Circulation. 1995; 91 (2): 532-540-49.
  44. es.wikipedia.org/wiki/Eva_mitocondrial –
    • 44a.Sampedro J. 84.000 años esperando a Adán. Sociedad. El País digital (Madrid).2000. Nº 1642.
  45. Cann RL, Stoneking M, Wilson AC. Mitochondrial DNA and human evolution. Nature 1987; 325 (6099):31-36.
  46. Munnich A, Rotig A, Chretien D, et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood. J Inherited Metab Dis 1996;19 (4):521-527.
  47. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations). Ann Neurol 2000; 48 (2):188-193.
  48. Spirito P, Seidman C, McKenna W, Maron B. The management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997; 336 (4):775-785.
  49. Spooner P, Albert C, Benjamin E, et al. Sudden cardiac death, genes and arrhythmogenesis. Consideration of a new population and mechanistic approaches from a National Heart, Lung and Blood Institute Workshop, Part 1, X. Circulation 2001; 103(9); 2361.
  50. Spooner P., Albert C, Benjamin E, et al. Sudden cardiac death, genes and arrhythmogenesis. Consideration of a new population and mechanistic approaches from a National Heart, Lung and Blood Institute Workshop, Part 2, Circulation 2001; 103(10); 2447.
  51. Priori Ivia G, Barhaim J, Hauer W et al. Genetic and molecular basis of cardiac arrhythmias:Impact on clinical Management. Parts I and II. Circulation; 99, 4:518-523.