Introducción La gran mayoría de los pacientes amputados presentan a corto o mediano plazo algún grado de dolor neuropático. El adecuado tratamiento de estos pacientes continúa siendo un verdadero desafío. Teniendo en cuenta que la preexistencia de dolor antes de la amputación –tanto de carácter neuropático como isquémico– juega un papel fundamental en el desarrollo de un dolor neuropático crónico –paradigma de ello, el dolor de miembro fantasma–, se postuló que la analgesia preventiva podría ser una razonable estrategia para disminuir la incidencia de este tipo de síndromes1, 2. El dolor neuropático incluye la presencia más o menos frecuente de disestesia, anestesia dolorosa, hiperalgesia e hiperpatía. La evidencia indica que éstas aparecen luego del daño en un nervio periférico o grupo de nervios no sólo por sensibilización de los nociceptores periféricos en el área afectada, sino también por cambios en la excitabilidad neuronal del cuerno posterior de la médula espinal mediados entre otros neuropéptidos y sustancias proalgógenas por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)1, 3, 4. Según revisiones sistemáticas sobre la analgesia preventiva, este fenómeno ha sido comprobado en la investigación básica, pero aún es tema de debate en la práctica clínica; los antagonistas de los receptores NMDA tendrían mayor éxito en esta con-troversial analgesia perioperatoria demostrando de alguna manera su rol en la disminución de la sensibilización de noci-ceptores centrales5, 6. Este rol parecería más evidente con antagonistas competitivos como el dextrometorfán, si bien todavía se necesitan más y mejores estudios que permitan arriesgar aseveraciones más firmes; uno de los temas centrales actualmente en investigación sería cuál es el momento clave para aplicar la modalidad de la analgesia preventiva potencialmente beneficiosa6. A continuación, se presenta el caso de una paciente con amputación secuencial de ambos miembros inferiores tratada perioperatoriamente con un bloqueante no competitivo de los receptores NMDA: la ketamina. Se discute así mismo los posibles mecanismos involucrados en la calidad de analgesia y los dispares resultados obtenidos luego de ambas intervenciones. Caso clínico Comunicamos el caso clínico de una paciente de sexo femenino de 58 años, 56 kilos de peso, con historia de tabaquismo de 40 cigarrillos diarios durante 30 años e hiperten-sión tratada y controlada, con antecedente de claudicación intermitente en ambos miembros inferiores de larga evolución. Luego de varios intentos fallidos de revascularización quirúrgica, y con una historia de diez meses de dolor de tipo isquémico con escasa respuesta a analgésicos de primera y segunda línea según la escalera analgésica de la O.M.S., se indicó llevar a cabo la amputación supracondílea programada del miembro inferior izquierdo. Evaluada preoperatoriamente y ante la falta de consentimiento a la anestesia regional por negativa de la paciente al procedimiento, se decidió realizar una anestesia general balanceada. Previo a la inducción, se administró una dosis de 50 mcg/kg de midazolam por vía intravenosa en bolo y se instauró una infusión intravenosa de 30 minutos de duración con 30 mg de ketamina diluidos en 500 ml de solución fisiológica. A continuación, se llevó a cabo la inducción con fentanilo 2,5 mcg/kg y propofol 2,5 mg/kg, y se realizó la intubación orotraqueal previa administración de 0,5 mg/kg de atracurio. El mantenimiento de la anestesia continuó con sevofluorano al 0,8% en oxígeno al 100% y una infusión intravenosa de remifentanilo a razón de 0,5 mcg/kg/min. Finalizado el acto quirúrgico sin intercurrencias, la analgesia postoperatoria se mantuvo con una infusión intra-venosa continua de 30 mg de ketamina asociada a 150 mg de dextro-propoxifeno y 4,5 g de dipirona para 24 horas, con rescates pautados de 10 mg de ketamina y 1,5 mg de midazolam intravenosos ante la ocurrencia de dolor incidental y/o dolor referido por la paciente mayor a 3/10 – utilizando la escala verbal numérica (EVN) del 0 al 10, siendo “0” “ausencia de dolor” y “10” el “peor dolor posible experimentado”. La paciente refirió dolor mayor a 3/10 en dos oportunidades durante las primeras 48 horas del postopera-torio: el primer episodio a las 3 horas de la cirugía, con un EVN de 8/10, y el segundo, con un EVN de 5/10, a las 36 horas; el dolor cedió a un valor menor a 3/10 luego de sendos rescates. Se interrogó a la paciente acerca de la aparición de efectos psicomiméticos, al mismo tiempo que se solicitó al personal de enfermería que monitorizase la ocurrencia de este efecto colateral, con respuestas negativas en ambos casos. Trascurridos quince días de la amputación, la paciente comenzó a referir “presencia” del miembro amputado (sensación fantasma) y dos días después, dolor intolerable en el mismo (dolor de miembro fantasma). Este dolor tuvo respuesta parcial a la administración de 25 mg de amitriptilina por la noche y una discreta mejoría con la coadministración alternada de opioides como el tramadol y el dextro-propoxifeno. La paciente requirió dos nuevas intervenciones al mes y a los dos meses de la amputación por infección del muñón, manteniendo la misma estrategia anestésica con buenos resultados analgésicos postoperatorios. Dada la persistencia del dolor fantasma, se instauró un esquema de ketamina oral (formulación magistral en solución), 40 mg cada 6 horas con las ingestas, para minimizar los efectos psicomiméticos, y amitriptilina, 25 mg por la noche. Pasados cinco meses de la primera amputación, desarrolló un cuadro de isquemia aguda del miembro inferior derecho no pasible de tratamiento quirúrgico por malos lechos vasculares distales; por lo tanto, los cirujanos vascu-lares indicaron la realización de una amputación supra-condílea derecha. En la nueva evaluación preanestésica, la paciente solicitó que se le administre la técnica anestésica previamente recibida, nuevamente con similares resultados beneficiosos. A nueve meses de la primera amputación y a tres meses de la segunda continuó refiriendo episodios de dolor fantasma en el miembro inferior izquierdo, si bien de carácter menos disestésico, de menor intensidad –EVN de 4-5/10– y más aislados en el tiempo (prácticamente sólo en horas de la noche) y sin impedimento del sueño nocturno. Sin embargo, el miembro derecho se mantuvo totalmente libre tanto de sensación fantasma como de dolor fantasma hasta el día de hoy, transcurridos catorce meses de la última intervención. Actualmente, la paciente continúa hospitalizada por razones sociales, por lo cual su tratamiento analgésico sigue basado en el mismo esquema de ketamina y amitriptilina orales, medicamentos que le son provistos institucionalmente. Discusión Fue notorio el hallazgo de esta respuesta clínica dual en la misma paciente, con el mismo tipo de intervención secuencial llevada a cabo por los mismos profesionales, mediando las mismas pautas anestésicas y analgésicas postoperatorias. Dos situaciones diferenciales mediaron entre ambas cirugías: la necesidad de realizar toilettes por infección del muñón en el primer miembro amputado y la administración de ketamina oral como terapéutica del dolor fantasma producto de la primera intervención. Podría ser motivo de debate hasta qué punto y en qué medida un mejor resultado de las intervenciones médicas en el miembro derecho –tanto desde el punto de vista quirúrgico (sin infecciones ni necesidad de retocar el muñón) como analgésico (la continuidad de la administración de ketamina por vía oral)– logró impedir la aparición de sensación y dolor fantasma en el miembro amputado en segunda instancia. Este caso clínico presenta, además, otros dos puntos interesantes de discusión. En primer lugar, fue notable la adecuada respuesta a la ketamina, tanto en su administración intravenosa como por vía oral, sin la aparición de efectos psicomiméticos, en una dosis que mantiene a la paciente sin dolor la mayor parte del día y le garantiza un adecuado descanso nocturno. En segundo lugar, la buena respuesta analgésica inicial pero con presencia de dolor de miembro fantasma luego de la primera amputación, en contraste con la ausencia de dolor en el miembro inferior amputado posteriormente. Los receptores NMDA procesan información sensorial a nivel central a través de sus agonistas, como el glutamato. Por ello, al utilizar drogas antagonistas se esperaría encontrar numerosos efectos adversos, tales como confusión, delirio, alucinaciones, disociación de lo corporal y apatía 2,7. La paciente aludida no mostró efectos adversos ni experimentó tolerancia hasta el momento. De todas maneras, no todos los pacientes con dolor neuropático responden a la ketamina. Se postula la existencia de tres patrones de respuesta: total, parcial y no respondedores. Algunos trabajos señalan que la mejor respuesta se encontraría en pacientes jóvenes con una corta historia de dolor (menor a cinco años), y otros en aquellos con dolor de larga evolución (entre doce y veinte años)2. La experiencia clínica demuestra que los pacientes ansiosos, aprensivos y con desórdenes psicológicos serían más susceptibles al desarrollo de efectos adversos psicomiméticos2. Esta situación podría reflejar un mecanismo farmacológico, ya que la ketamina es más afín por el receptor NMDA cuando éste se halla activado o en su forma abierta. El tratamiento previo con una benzodiacepina también podría disminuir los efectos psicomiméticos2, 8, mientras que su administración posterior, al comienzo de los efectos adversos, sería de menor utilidad. Este fenómeno respondería también a mecanismos farmacológicos, ya que una dosis de benzodiacepina previamente administrada aumentaría la probabilidad de cerrar los receptores NMDA, siendo menos efectiva luego que la ketamina se une a los mismos2. La ketamina puede utilizarse por múltiples vías de administración: intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral, rectal, nasal, transdérmica, peridural o intratecal. Las dos últimas no se utilizan en nuestro medio por la presencia de conservantes en la composición de las presentaciones comerciales. La mayoría de los estudios utilizan la vía paren-teral, pero todavía no hay un consenso acerca de cuál es la mejor vía de administración. Las dosis óptimas informadas para las vías intravenosa y subcutánea son de 0,125 a 0,3 mg/kg/hora, siendo la dosis de carga de 0,25 a 0,5 mg/kg para infundir en 30 minutos1, 2, 8, 9. En cuanto a la administración oral, se hizo preparar una formulación magistral que se detalla a continuación2, 7: - 5 ml de ketamina inyectable 100 mg/ml - 1,25 ml de agua mentolada - 0,1 ml de agua anisada - 1,25 ml de agua cloroformada - 20 ml de jugo con preservantes - agua (cantidad suficiente para un volumen de 50 ml) La dosis efectiva oral sería de 200 mg/día, pero se han informado dosis seguras entre 30 y 1000 mg/día2, 7. La ketamina oral tiene un importante primer paso de biotransformación hepática, principalmente por N deme-tilación, dando lugar a bajas concentraciones de ketamina y altas concentraciones de nor-ketamina en sangre y tejidos. No se sabe cuánto afecta esta forma de biotransformación la ventana terapéutica entre analgesia y efectos adversos, dado que sí se conoce que la nor-ketamina posee importantes propiedades analgésicas, lo cual explicaría que la dosis oral efectiva sea menor que la dosis parenteral2. Se ha sugerido que la administración oral produciría menores efectos adversos, quizás por la menor concentración plasmática, por el mejor perfil en cuanto a efectos adversos de la nor-ketamina o por un reducido efecto pico7. Las dosis nocturnas también reducen los efectos adversos debido a que los pacientes se encuentran más relajados o porque el sueño podría también intervenir en esta observación. Los mecanismos involucrados en la génesis del dolor neuropático, en especial de aquel de miembro fantasma, son todavía tema de debate. Se deben tener en cuenta me-canismos periféricos, centrales y una combinación de ambos3, 10-11. Mientras que los nervios periféricos normales generan sólo sobre estructuras terminales, los nervios injuriados también generan actividad sobre sitios ectópicos, pudiendo las neuronas de la raíz dorsal corresponder a estos sitios ectópicos de estimulación9-12. De esta manera, se establecería el mecanismo de sensibilización central que perpetúa el dolor. Uno de los mecanismos de la sensibilización central es el “wind-up” (aumento de la actividad neuronal témporo-espacial en las neuronas del cuerno posterior luego de la estimulación repetitiva de fibras C). Este fenómeno sería mediado por receptores NMDA que mantienen la transmisión del impulso nociceptivo en la médula espinal aun cuando la estimulación del nervio periférico injuriado ha disminuido. Los receptores NMDA estarían involucrados en la potenciación a largo plazo de la transmisión sináptica en el hipocampo, un proceso que ha sido sugerido como substrato para la memoria neu-ronal3, 10-13. La duración del tratamiento previo con keta-mina también estaría involucrada: se ha sugerido que el bloqueo de los receptores NMDA ocurre solamente luego de una estimulación dolorosa suficientemente intensa y duradera en el tiempo como para modificar alostérica-mente estos receptores1. Por otra parte, ensayos con modelos animales han demostrado que los antagonistas de los receptores NMDA retardan, y aun bloquean, el desarrollo de hiperalgesia y alodinia luego de la injuria de un nervio periférico1-3. Podríamos basarnos en estos mecanismos en un intento de explicar la ausencia de dolor fantasma en el miembro amputado en segundo término. Teniendo en cuenta que la paciente ya recibía ketamina en la segunda amputación, el mecanismo de “wind-up” y otros cambios en la plasticidad neuronal ya se encontrarían bloqueados y, de esta manera, la sensibilización central en este miembro no habría jugado un papel preponderante. Sería racional el uso de keta-mina antes de una amputación en un intento de reducir los cambios en estructuras neuronales que resultan en una representación central de experiencias dolorosas pre-amputación13-15. No obstante, otro factor que podría entrar en juego para explicar la mejor evolución del segundo miembro amputado, como se comentó inicialmente, podría ser la existencia de reoperaciones del primer miembro intervenido. Reconocer las implicancias de las reintervenciones del muñón, la mayor probabilidad de formación de neuromas, la potencial ocurrencia de efapsis de mayor magnitud, son posibilidades que no se pueden descartar, pero que escapan a los objetivos de la discusión del caso presentado. En conclusión, el resultado clínico a partir del caso relatado nos ha instado a proponer con mayor frecuencia la protocolización de la administración de ketamina en la prevención y tratamiento del dolor neuropático post-amputación. De cualquier modo, debe tenerse en cuenta que el período de observación de la evolución de esta paciente es aún breve para poder concluir que las dosis administradas están libres de efectos adversos y del desarrollo de tolerancia. Para poder hacer inferencias de aplicabilidad clínica en este tipo de pacientes, es necesario un mayor número de estudios prospectivos de elevada evidencia científica. Agradecimientos A la Dra. Diana Finkel por su invalorable aporte a este trabajo. Referencias bibliográficas
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