David Steinberg:
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*Presentado en parte en la 56th Post-Graduate Asambly (PGA) of the New York State Society of Anesthesiologists, New York, 2002. Abstract P-9094, pp 241.
**Departamento de Anestesia, Hospital Clínicas Caracas, Policlínica Méndez Gimón, Caracas, Venezuela.



Introducción


Con relativa frecuencia, en la práctica clínica se usan las drogas bloqueadoras neuromusculares (DBNM) de manera combinada en un intento por optimizar su acción u obtener algún indicio sobre su modo de actuar. Las dosis empleadas en muchos estudios son lo suficientemente elevadas como para producir una parálisis total, cuestionando en parte la interpretación de sus resultados. La interacción entre dos DBNM puede utilizarse también de manera consecutiva y con los mismos fines, pero habitualmente se hace en una sola secuencia, obviando la dirección opuesta por diferentes motivos y privándonos de la oportunidad de obtener conocimientos adicionales sobre sus mecanismos de acción o corroborar algunos ya propuestos.

Las mezclas de rocuronio (ROC) y mivacurio (MIV) ya fueron anteriormente descritas1, e igualmente nosotros hemos estudiado las mezclas de MIV con atracurio y vecuronio2,3. En su oportunidad hemos propuesto una metodología global para el estudio de la interacción entre DBNM que incluya el uso y comparación de sus mezclas y administraciones secuenciales recíprocas para su debida claridad4.

Experimentalmente se ha establecido el efecto recíproco que tienen el ROC y varias DBNM5, mientras que en la clínica se ha estudiado con el MIV y vecuronio6,7 y a su vez la del MIV con el vecuronio8.

El rapacuronio (RAP), alil propionato análogo del vecu-ronio, fue el último aporte de la industria farmacéutica al armamentario de anestesia; sus mezclas con MIV han sido estudiadas recientemente por nosotros9, mientras que su interacción recíproca con el vecuronio ya había sido analizada por otros10. El menor número de estudios recíprocos realizados, y el prematuro retiro del mercado*, han incidido en los relativamente pocos estudios sobre el RAP, particularmente con respecto a sus interacciones. El presente ensayo clínico presenta las interacciones recíprocas entre RAP con rocuronio y mivacurio.


Material y métodos

Después de recibir su consentimiento institucional firmado, 105 pacientes de ambos sexos propuestos para cirugía electiva fueron anestesiados del mismo modo y asignados aleatoriamente a siete grupos iguales (n=15) de acuerdo con la secuencia de las DBNM usadas. Se trataba de sujetos comprendidos en las clasificaciones I y II de la A.S.A.; ninguno presentaba patología agregada o se encontraba en tratamiento con medicamentos capaces de modificar la función neuromuscular o la acción de los agentes utilizados para el estudio, lo cual era una indicación precisa como parte del respectivo procedimiento anestésico. No se incluyeron pacientes embarazadas ni con obesidad mórbida.

Luego de una sedación previa con midazolam (30 g/kg), la inducción se llevó a cabo con propofol (1,5 a 2 mg/kg) hasta permitir aplicar una mascarilla facial para ventilar a los pacientes con una mezcla de oxígeno (40%) y óxido nitroso a la cual se fue agregando paulatinamente cantidades crecientes de sevofluorano hasta alcanzar una concentración espiratoria constante de 1 CAM, que se mantuvo durante el período de estudio. Se utilizaron dosis fraccionadas de opioides en función de las necesidades clínicas para mantener sin variaciones el plano anestésico. Una vez estables y calibrado el monitor neuromuscular se administró una dosis inicial de relajante; después de una recuperación espontánea del 25%, se administró una segunda inyección correspondiente a la cuarta parte de la primera, de la misma o de las demás drogas. Los grupos 1, 4 y 7 recibieron una dosis inicial de rapacuronio (1000 g/kg)** y luego una segunda, bien del mismo agente (250 g/kg) (control, grupo 1: RAP-RAP), rocuronio (100 g/kg) (grupo 4: RAP-ROC) o mivacurio (25 g/kg) (grupo 7: RAP-MIV). A los grupos 3 y 2 se les administró rocuronio (400 g/kg) y después 100 g/kg (grupo 3: ROC-ROC, control) o rapacuronio 250 g/kg (grupo 2: ROC-RAP). Finalmente, los pacientes de los grupos 6 y 5 recibieron una primera administración de mivacurio 100 g/kg seguida de una inyección secuencial del mismo relajante 25 g/kg (grupo 6: MIV-MIV, control) o rapacuronio 250 g/kg (grupo 5: MIV-RAP) (Tabla I).

TABLA I
Características antropométricas. Protocolo
 EDADSEXOPESODOSIS
1) RAP-RAP50 154 1170 111000 - 250
2) ROC-RAP42 185 1071 18400 - 250
3) ROC-ROC45 156 969 11400 - 100
4) RAP-ROC47 187 887 261000 100
5) MIV-RAP38 191 1463 12100 250
6) MIV-MIV49 195 1076 16100 25
7) RAP-MIV46 154 11 69 171000 - 25
SIG.p=0,4984)vs=1-2-3-5-7
RAP: rapacuronio. ROC: rocuronio. MIV: mivacurio. Edad: años. Sexo masculino/femenino. Peso: kilogramos. Dosis: g/kg. SIG: significación estadística vs grupo, valor de p

Utilizando electromiografía se determinaron el máximo efecto (%) (MX) y la duración clínica (DUR: tiempo en minutos transcurridos desde la inyección del relajante hasta la recuperación espontánea del 25%) de la dosis secuencial. Con tal propósito fue empleado el equipo Ralaxograph (Datex : Finlandia), con una ráfaga de cuatro estímulos aplicados en el trayecto del nervio cubital a nivel de la muñeca y recogiendo el potencial compuesto de los músculos de la región hipotenar. La primera respuesta fue comparada con el control y su porcentaje utilizado para los cálculos. Todos los resultados se expresan en promedios una desviación estándar y fueron comparados estadísti-camente con la prueba en t, considerándose un valor de p<0,05 como significativo.

Los pacientes fueron monitoreados con mediciones continuas de la presión arterial no invasiva, electrocardiograma (tres derivaciones), análisis del segmento ST, frecuencia cardíaca, saturación de la hemoglobina, pletismografía de pulso y temperatura. Se determinó la concentración espiratoria de gases y vapores anestésicos (equipos Servo : Siemmens (Suecia), Excel y RGM : Ohmeda (USA) y Merlin :H.P. (USA)). Se tomaron todas las medidas clínicas y farmacológicas para mantener estos valores dentro de los rangos controles.

* Ver Paladino MA, Estado actual del uso del rapacuronio. Rev.Arg.Anest. (2003), 61, 2, 65-66
**La data sobre rapacuronio fue recogida antes de su retiro del mercado


Resultados

Las comparaciones de las características antropométricas revelan que no hubo diferencias estadísticas entre las edades de los pacientes. Se notó un marcado incremento de pacientes del sexo femenino en el grupo 5, y el peso de los sujetos incluidos en el grupo 4 es significativamente mayor a los de los demás grupos, con excepción del grupo 6 (Tabla I).

Consistentemente el uso de una segunda dosis precedida por una DBNM diferente dio lugar a una diferencia significativa del máximo efecto y la duración clínica, cuando se comparó con su respectivo control. Tanto el MX como la DUR del rapacuronio aumentaron significativamente después de administrar rocuronio y mivacurio. El máximo efecto del primero, pero no del segundo, disminuyeron estadísticamente después del rapacuronio, al tiempo que la duración del rocuronio disminuyó y la del mivacurio aumentó después del RAP (Tabla II).

TABLA II
Resultados del máximo efecto y duración clínica
 1)RAP-RAP2)ROC-RAP3)ROC-ROC4)RAP-ROC5)MIV-RAP6)MIV-MIV7)RAP-MIV
MX88,64,8954,8*92,44,585,27,1**96,44,9*924,692,86,5
DUR5,41,517,69*23,411,511,611,9**12,68,6*8,1425,19,2***
MX: máximo efecto (%); DUR: duración clínica (minutos); (*): estadísticamente diferente del control: RAP-RAP. (**): estadísticamente diferente del control: ROC-ROC; (***): estadísticamente diferente del control: MIV-MIV; Promedios una desviación estándar.


Discusión

En el presente estudio se comparan los comportamientos farmacodinámicos de dosis que no producen bloqueos estadísticamente diferentes de tres DBNM utilizados secuencialmente. Hace algún tiempo quedó demostrado experimentalmente que la concentración efectiva 50 (CE50) de ROC se reducía significativamente si la curva concentración-respuesta se calculaba después de someter el preparado a la acción de 0,6 x CE50 de varias DBNM: vecuronio, pancuronio, pipecuronio y curare. Eventualmente ocurre algo parecido si la CE50 de estas drogas se establece después de una exposición previa a 0,5 x CE50 de ROC5. Clínicamente se ha demostrado una reducción de la dosis de vecuronio necesaria para producir un determinado bloqueo cuando este agente va precedido por pancuronio; y viceversa, se verificó un incremento en la cantidad de este último si sigue al primero11.

Nosotros hemos propuesto un modelo clínico global para el estudio de las interacciones entre DBNM. Empleando este método comprobamos que, cuando se utiliza previamente otro relajante, se produce una potenciación del efecto durante la interacción vecuronio-atracurio, cualquiera sea la dirección del experimento4. En otro trabajo de esta serie demostramos que no existe diferencia significativa en la relajación provocada por la secuencia recíproca de MIV y atracurio2. En cambio, la utilización previa de vecuronio incrementa estadísticamente la acción del MIV, aunque lo mismo no tiene lugar en un orden de administración inverso3. Una situación particular observamos durante la interacción ROC-vecuronio, ya que no detectamos poten-ciación en esta precisa secuencia, mientras que la acción del ROC es menor después del vecuronio en comparación con su respectivo control6.

La técnica del cebado, que consiste en el uso sucesivo de la misma u otra droga para acortar el tiempo de intubación con un determinado relajante, puede de alguna manera servir para la comparación y equivalencia con el fenómeno que venimos estudiando. Pero casi siempre la literatura sólo analiza el tiempo de comienzo (onset time) como única medida de comparación. Este parámetro se acorta indistintamente si el curare es precedido por alcuronio o viceversa12. Durante el cebado recíproco MIV-ROC se ha reportado una aceleración similar en comparación con los respectivos bolos13, en abierta oposición a lo asegurado por otros cuando analizan lo que ocurre con vecuronio y ROC, alegando que el efecto es evidente únicamente en esa precisa dirección y no en la opuesta14. Nosotros hemos estudiado, entre otros, los cebados recíprocos del ROC y MIV, comprobando que el primero acorta significativamente el período de comienzo del mivacurio, aumenta el efecto (data no publicada) y prolonga su acción15; además, muy similar ocurre en la secuencia inversa16.

En relación al otro parámetro farmacodinámico que hemos estudiado, Rashkovsky, Agoston y Ket11 han establecido que la duración del efecto producido por el vecuronio se prolonga cuando es utilizado después del pancuronio; siendo que ocurre lo contrario cuando la secuencia es inversa. Por su parte, Kim y White8 demuestran que la administración previa de vecuronio prolonga la duración del bloqueo inducido con MIV, y que éste a su vez reduce la del vecuronio. Ampliando el anterior reporte, Kim Joshi, White y Jonson7 añaden que el empleo de MIV acorta la acción del ROC utilizado posteriormente, mientras que la duración clínica del primero se alarga después de este último. Schiere y col.10 describen una prolongación significativa del efecto del RAP que se utiliza después del vecuronio, en tanto que la secuencia inversa no se acompaña de cambios estadísticos.

Nuestros trabajos previos demuestran que durante la interacción vecuronio-atracurio la duración clínica se alarga cualquiera sea el orden de utilización4. Por su parte, la administración inicial de vecuronio prolonga más de dos veces la duración del MIV, sin que nada parecido ocurra al invertir el orden de empleo3. Además, como consecuencia de la interacción entre el atracurio y MIV, la duración del efecto se incrementa en ambos sentidos2. Por último, el empleo secuencial de ROC y vecuronio no se acompaña de cambios significativos de sus respectivas duraciones6.

En el presente estudio, el bloqueo producido por el RAP se incrementa significativamente cuando su empleo sigue tanto al ROC como al MIV, pero cuando el RAP es la droga inicial no se detecta tal sinergismo. Este es un parámetro que otros no pudieron estudiar debido al uso de dosis paralizantes, tanto en la primera como en la segunda ocasión7,8,10, privándonos de la oportunidad de realizar comparaciones. El bloqueo neuromuscular es una propiedad farmacodinámica y farmacocinética diferente de la duración clínica. Puede servir, junto con el uso secuencial de las drogas, para identificar en parte el agente activo o causante de la potenciación, como en el presente caso se puede señalar al ROC y MIV, pero también el antago- nismo que induce el RAP sobre el rocuronio y el aditivis-mo con el mivacurio. Pero todo ello no significa que ésta sea la única técnica o la mejor para estudiar tales fenómenos1-6,9.

La duración clínica, en cambio, se analiza en forma unánime y compensa la imposibilidad de usar el máximo efecto, como acabamos de comentar. Nuestros resultados demuestran que tanto el ROC como el MIV prolongan la acción del rapacuronio, siendo que otros investigadores verifican que el vecuronio tiene un efecto similar10; en cambio, el RAP acorta la acción del rocuronio y alarga tres veces la del mivacurio, pero no modifica la del vecuronio10.

En el curso de dos estudios experimentales de Waud y Waud17,18, en los cuales se calculan las curvas concentración-respuesta de varios relajantes, se asegura que no se esperaba que en ausencia de precedentes la permutación o dirección indujese efectos significativos. Los resultados aparentemente indican que no existe memoria de una historia previa en el sistema, ya que en el análisis de varianza diseñado para detectar una influencia de la permutación o de la dirección no se detectan efectos significativos. Estos autores comentan que aunque no hay una evidencia directa de un efecto presináptico, se puede argumentar débilmente que a pesar del claro elemento postsináptico podría existir también una contribución secundaria de las terminales nerviosas. Es necesario aclarar que uno de los modelos experimentales utilizados por ellos incluye el antagonismo de una despolarización previa por un agonista, obviamente un monitor de la acción postsináptica.

En un estudio clínico sobre cebado recíproco se especula que si el resultado fuera la consecuencia de un efecto farmacocinético, sería de esperar que el cebado con otro agente no fuera más efectivo y podría ser hasta menor, lo cual no es el caso12. Por el momento, no tenemos base para afirmar que esta explicación pueda extenderse al tipo secuencial que hemos estudiado, y no siempre un cebado con otra DBNM se acompaña de sinergismo15,16.

Hace poco tiempo demostramos que la mezcla RAP + MIV tiene una duración clínica significativamente mayor que la de sus componentes9, y podríamos pensar que un mecanismo sinérgico parecido llegaría a explicar la misma prolongación observada en los presentes resultados, pero deja de aclarar por qué la potenciación se produce en una sola dirección (MIV-RAP) y no RAP-MIV.

En diversas oportunidades se ha repetido que la interacción entre DBNM estructuralmente diferentes da por resultado un sinergismo, mientras que las emparentadas químicamente solo provocan aditivismo7,10. Si bien es cierto que, tal como ya lo demostramos, este principio se cumple ampliamente entre vecuronio y atracurio, y entre ROC y vecuronio químicamente relacionados2,6, el sinergismo no es consistente entre MIV y vecuronio de estructura disímil. En el presente, caso la potenciación del RAP es provocada por dos agentes que son a la vez de la misma y de diferente naturaleza, y además en una sola dirección.

Otros investigadores señalan, como base para los resultados de una interacción, al espectro diferencial en la afinidad por los receptores pre o postsinápticos7,12,14. Si este mecanismo comprueba que el empleo inicial de ROC acelera la acción del MIV, falla al tratar de demostrar que el mismo efecto no tenga lugar en la secuencia inversa, que el vecuronio no pueda reducir el comienzo del MIV y aun que la duración clínica tenga signos opuestos de acuerdo con la dirección de administración de las drogas7. En la práctica clínica se acostumbra a cuantificar el efecto presináptico por la caída relativa del tren de cuatro. Nosotros hemos medido esta acción (data no publicada) y verificamos que cuando el bloqueo de la primera respuesta es aproximadamente de un 80%, tanto el RAP como el rocuronio tienen un desvanecimiento parecido (14 y 17%), mientras que el mivacurio solo llega al 51%, con lo cual se presume que el efecto presináptico de los dos primeros es con mucho mayor que el del tercero. Pero como indican los resultados, este tipo de mecanismo no ayuda a explicar el sinergismo y antagonismo que estamos reportando aquí entre dos agentes con la misma actividad presináptica y el resultado parcial entre rapacuronio y mivacurio.

De una interesante observación hecha por Rashkovsky, Agoston y Ket11 se han hecho eco otros investigadores7,10. Plantean los autores originales que el resultado de la administración consecutiva depende de la secuencia de su administración y que la dosis requerida de una droga subsiguiente para lograr determinado efecto depende de la depuración plasmática de la administrada previamente, la cual jugará el papel determinante sobre la otra. Así explican la prolongación del efecto producido por el vecuronio cuando se utiliza después del pancuronio y el acortamiento de este último después del primero11. Para mayores detalles se propone que en el momento de administrar la segunda dosis, cuando la primera solo se ha recuperado un 25%, la mayoría de los receptores estarían ocupados por ésta y por lo tanto de ella dependería la duración neta de la segunda. Si bien esto aclara la prolongación de una segunda dosis de RAP precedida por vecuronio, difícilmente lo puede hacer con la falta de acortamiento de la secuencia inversa10. Estos planteamientos se aplican favorablemente en nuestro caso de RAP y ROC, pero no puede explicar que dos DBNM de alta depuración y corta media vida puedan prolongarse en la medida que revelan nuestros resultados. De cualquier modo, se trata de un fenómeno farmacocinético que difícilmente se aplica a la profundidad del bloqueo.

También se ha mencionado que el ROC podría tener un efecto inhibitorio sobre la colinesterasa plasmática retardando el metabolismo del MIV y explicando la prolongación de su efecto cuando se usa después de aquél7. Si el RAP llegara a tener una acción similar al otro derivado esteroideo, podría ser un mecanismo para entender la prolongación mutua con el MIV, completando la explicación arriba descrita. Pero aún queda pendiente el proceso por el cual se incrementa o no el bloqueo neuromuscular, según el caso.

Si bien es cierto que el bloqueo producido por las drogas iniciales no difiere significativamente (data no mostrada), la acción de la administración sucesiva de RAP es menor que la similar de ROC, circunstancia que nos ayudaría a entender por qué la acción de aquél se incrementa con la presencia previa de rocuronio y la de éste se ve reducida por la del rapacuronio. Debido a que la diferencia entre los efectos de la segunda dosis de RAP y MIV difícilmente logra significación estadística a pesar de que la de este último es mayor, podríamos argumentar que el mivacurio potencia al rapacuronio, lo que no ocurre con la secuencia inversa. En ambos casos se cumple parcialmente el principio de la influencia que tiene la primera droga administrada y que antes comentamos.

En conclusión: la interacción recíproca entre rapacuronio con ROC y MIV produce potenciación de los efectos y prolongación de la duración clínica del primero como consecuencia de la administración previa de los segundos. La secuencia inversa produce resultados antagónicos con el ROC y solo alarga el efecto del MIV. Aunque es difícil llegar clínicamente a una explicación satisfactoria de estos hallazgos, puede explicarse la existencia de fenómenos farma-codinámicos para el efecto y farmacocinéticas para la duración, siendo que el agente utilizado inicialmente parece jugar un papel importante en ambos casos.



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