FAAAAR

Índice General

Introducción

El presente vademécum pediátrico sobre analgésicos opioides está confeccionado para ser utilizado por todos aquellos anestesiólogos y especialista en medicina del dolor y cuidados paliativos que asisten a niños de diversas edades.

Este vademécum presenta una serie de datos correspondientes a las propiedades farmacológicas más destacadas, vías de administración, dosis, intervalos interdosis, comienzo de acción, duración de efecto, precauciones y advertencias de los opioides utilizados en la práctica pediátrica.

Se hace referencia a las formas farmacéuticas más comunes de presentación de cada opioide.

Se presenta una tabla de dosis equianalgésicas, la cual permite realizar una rotación adecuada de estos fármacos analgésicos.

Se desarrolla una guía rápida y sencilla para reconocer un síndrome de abstinencia a opioides en neonatos como en niños mayores.

Se presenta una guía para el diagnóstico y tratamiento de la intoxicación aguda por opioides

OPIOIDES

Propiedades Farmacológicas. Efecto Analgésico o Antálgico

El efecto analgésico o antálgico corresponde al efecto farmacológico terapéutico más importante y destacado de éste grupo de fármacos; siendo este efecto dosis y concentración dependientes. Es decir; que al incrementar la dosis administrada o la concentración plasmática, aumenta la intensidad del efecto analgésico, como así también; la duración del efecto analgésico. Los opioides actúan en forma característica sobre los tres componentes clásicos del dolor: sensorial – discriminativo, afectivo – motivacional, cognitivo – evaluativo (componentes de Loesser).

Los opioides son eficaces para el control del dolor nociceptivo inflamatorio somático y visceral; pero la eficacia es mucho menor para las distintas categorías de dolor neuropático; con excepción de la metadona, tramadol y propoxifeno. Los opioides actúan sobre los dos componentes del dolor somático, sensorial y afectivo.

La eficacia analgésica no es idéntica para todos los opioides disponibles en la medicina asistencial; siendo los opioides agonistas completos los de mayor capacidad para suprimir o controlar el dolor.

De acuerdo a su eficacia clínica relativa para suprimir o controlar el dolor; las drogas morfinomiméticas (opioides) se pueden agrupar en tres categorías (Tabla 1).

Tabla 1. Eficacia Clínica Relativa

Opioides

Mayores o Potentes

Morfina

Meperidina

Metadona

Fentanilo

Sufentanilo

Alfentanilo

Remifentanilo

Heroína

Opioides

Intermedios o Moderados

Codeína

Oxicodona

Nalbufina

Tramadol

Opioides

Menores o Débiles

Propoxifeno

Analizando su mecanismo de acción, podemos reconocer tres categorías o niveles de efecto antálgico o analgésico; a saber: a) efecto analgésico periférico, b) efecto analgésico central medular, y c) efecto analgésico central supramedular.

De los nombrados; el efecto analgésico central es el de mayor significancia clínica y farmacológica.

El efecto analgésico central medular o segmentario se relaciona con un incremento de la modulación espinal endógena mediada por las distintas familias de neuropéptidos opioides; especialmente encefalinas y dinorfinas (Figura 1); favoreciendo de ésta manera la teoría del balance inhibitorio de Kerr. Estos neuropéptidos opioides son liberados por numerosas neuronas intercalares inhibitorias medulares o espinales que se encuentran especialmente en la lámina II de Rexed de la sustancia gris de la médula espinal; como así también por neuronas inhibitorias bulbares. Estos neuropéptidos interaccionan con receptores opioides presinápticos, disminuyendo la liberación de neurotransmisores excitatorios (especialmente sustancia P y L – Glu) a partir de las fibras aferentes nociceptivas primarias (inhibición presináptica de los neuropéptidos opioides). Además los neuropéptidos opioides interaccionan con receptores localizados sobre las neuronas de proyección espinoencefálicas y trigéminoencefálicas; determinando en éste caso una disminución del ritmo de descarga (firing) de éstas células (inhibición postsináptica de los neuropéptidos opioides).

Posología Pediátrica: Dosis

Preparados Farmacéuticos Disponibles

Codeína (Metilmorfina)

Propiedades Farmacológicas

La codeína es un opioide natural que se comporta como un agonista m. Se utiliza como analgésico, antitusivo y antidiarreico. La disponibilidad oral es de aproximadamente el 90 %. Las principales vías para el metabolismo de la codeína se producen en el hígado, aunque algunos metabolitos pueden generarse en el intestino y el encéfalo. Aproximadamente un 50 a 70% del total de la codeína se metaboliza a codeína – 6 – glucurónido por la acción de la UDP glucuroniltransferasa 2B7 (UGT2B7). Este metabolito es activo, y posee una afinidad similar a la codeína para el receptor opioide m. Aproximadamente un 10 a 15% de la codeína sufre una N – desmetilación por la acción del CYP 3A3 y del CYP 3A4, originando norcodeine. Este metabolito también posee afinidad para el receptor m. Alrededor del 10 al 15% de la codeína es O – desmetilada por acción del CYP 2D6 para originar morfina.

Entre el 36% a 47% de niños menores de 12 años carecen del CYP2D6, por lo tanto no se produce la transformación a morfina; por este motivo la codeína puede carecer de actividad analgésica en un buen número de pacientes.

Vías de Administración

× Vía oral o bucal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

(Administración oral)

× Dosis Usual: 0,5 – 1 mg/kg peso/vez (15 mg/m² superficie corporal/vez)

× Dosis Máxima: 3 mg/kg peso/24 hs (100 mg/m² superficie corporal/24 hs)

× Intervalo interdosis: cada 4 – 6 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 10 – 30 minutos

× Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas

Efectos Adversos

× Nauseas, vómitos, constipación

× Depresión ventilatoria

× Sedación

Precauciones y Advertencias

× Contraindicado en niños menores de 2 años

× Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %).

× Pacientes en tratamiento con IMAO

× Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.)

× Pacientes con traumatismo encéfalo – craneano

Preparados farmacéuticos comerciales

× Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 50 mg de Diclofenac sódico

× Comprimidos: 25 mg Fosfato de Codeína más 300 mg de Paracetamol

× Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 600 mg de Paracetamol

Preparados farmacéuticos magistrales

Codeína al 1 % en gotas

Codeína ......................................... 0,3 g

Agua laurel cerezo c.s.p. .............. 30 ml

(gotas)

1 gota equivale a 0,5 mg de Codeína (1 – 2 gotas/kg peso corporal/ vez)

Fentanilo

Propiedades Farmacológicas

Corresponde a un opioide sintético agonista completo, con alta afinidad porreceptores m y baja afinidad por receptores k y d. El fentanilo se metaboliza principalmente a través del CYP 3A4.

Vías de Administración

× Vía intravenosa intermitente y continua (de elección)

× Vía intramuscular (no utilizada)

× Vía transdérmica

× Vía oral o bucal

× Vía peridural o epidural

× Vía intratecal o raquídea

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa intermitente o repetida

× Dosis: 1 – 5 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 30 – 60 minutos

× Comienzo de efecto analgésico: 1 – 2 minutos

× Efecto pico: 5 – 15 minutos

× Duración de efecto analgésico: 30 – 45 (60) minutos

Posología del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua

× Dosis de carga: 1 – 5 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento: 2 – 5 mg/kg peso corporal/hora

(0,03 – 0,08 mg/kg peso corporal/minuto)

× Dosis de rescate: 0,5 mg/kg peso corporal/vez

Posología del efecto analgésico:

Administración transcutánea

× Aplicar cada 72 horas sobre piel sana, seca y sin vello

× Iniciar con 0,025 mg/hora (25 mg/hora), efectuar ajuste posológico semanal

× Equivalencia aproximada fentanilo transcutáneo y morfina oral

Fentanilo 0,025 mg/hora = Morfina 100 mg/día

Fentanilo 0,05 mg/hora = Morfina 150 – 220 mg/día

Fentanilo 0,075 mg/hora = Morfina 300 mg/día

Efectos Adversos

× Depresión ventilatoria, rigidez torácica, laringoespasmo

× Retención urinaria

Precauciones y Advertencias

× Las dosis de fentanilo superiores a 7 mg/kg peso corporal generan intensa depresión ventilatoria, por lo cual requieren asistencia ventilatoria

Compatibilidad

× El fentanilo puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y al 10 %.

× Se puede administrar en paralelo con morfina, vecuronio, pancuronio, midazolam, atropina, cimetidina, hidrocortisona

× No puede ser administrado en conjunto con tiopental sódico y heparina

Estabilidad

× Estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Ampolla ´ 5 ml: 250 mg Citrato de Fentanilo

× Ampolla ´ 5 ml: 250 mg Citrato de Fentanilo más 12,5 mg Droperidol

× Parches Cutáneos: 0,025 mg/hora

× Parches Cutáneos: 0,05 mg/hora

× Parches Cutáneos: 0,075 mg/hora

Meperidina (Petidina)

Propiedades Farmacológicas

La meperidina o petidina es un agonista completo m. Presenta efectos parasimpaticolíticos o antimuscarínicos.

La meperidina produce un perfil de efectos farmacológicos similares
pero no idénticos a los referidos para la morfina.

La meperidina es metabolizada a dos metabolitos: normeperidina y ácido meperidínico. Posteriormente, la normeperidina se transforma en ácido normeperidínico. El principal metabolito corresponde a la normeperidina, el cual presenta una vida media de 15 a 20 horas. Este metabolito induce disforia, ansiedad, hiperreflexia tendinosa, temblores musculares, mioclonias multifocales, convulsiones y midriasis. Las crisis convulsivas inducidas por normeperidina no son revertidas por naloxona. Aproximadamente el 5 % de la meperidina se elimina por excreción renal como droga inalterada.

Una de las ventajas de la meperidina corresponde a su menor tendencia a generar contracción del esfínter de Oddi; esto hace que sea apta para ser usada en pacientes con cólico biliar.

Vías de Administración

× Vía oral o bucal

× Vía intramuscular

× Vía intravenosa intermitente y continua

× Vía peridural o epidural

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa intermitente

× Dosis Usual: (0,5) 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis Máxima: 6 – 9 mg/kg peso corporal/24 horas

(hasta 175 mg/m² superficie/día)

× Intervalo interdosis: cada 4 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto

× Efecto pico: 5 – 20 minutos

× Duración de efecto analgésico: 2 – 4 horas

Posología del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua (no recomendada)

× Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento: 0,6 mg/kg peso corporal/hora

Efectos Adversos

× Depresión ventilatoria

× Hipotensión arterial ortostática

× Nauseas, vómitos, íleo, constipación

× Síndrome serotoninérgicos (en caso de administración simultánea con IMAOs); el cual está constituido por cefalea, hipertermia, hipertensión, delirio, convulsiones y muerte.

Precauciones y Advertencias

× Contraindicado en lactantes menores de 6 meses

× Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %).

× Pacientes en tratamiento con antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

× Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.)

× Pacientes con traumatismo encéfalo – craneano

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Ampolla ´ 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Meperidina

Metadona

Propiedades Farmacológicas

Corresponde a un opioide agonista completo m. La metadona posee dos isómeros: L – metadona, que se comporta como agonista opioide; y la D – metadona, que se comporta como un antagonista NMDA. Este mecanismo de acción permite la utilización de la metadona en síndromes de dolor neuropáticos.

La metadona sufre una metabolización hepática, en la cual intervienen el CYP 3A4, el CYP 2B6 y el CYP 2C19 y, en menor medida del CYP 2C9 y CYP 2D6; los cuales son responsables de la conversión de la metadona a su metabolito inactivo principal denominado EDDP.

Vías de Administración

× Vía oral

× Vía subcutánea

× Vía intravenosa intermitente

× Vía peridural o epidural

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración oral

× Dosis: 0,2 – 0,4 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 30 – 60 minutos

× Duración de efecto analgésico: hasta 22 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa intermitente

× Dosis inicial: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez durante 10 minutos. La dosis inicial debe empezar con 0,1 mg/kg peso/vez, si no hay alivio del dolor repetir una dosis de 0,05 mg/kg peso corporal/vez hasta obtener la respuesta clínica deseada, no sobrepasando 0,2 mg/kg peso corporal

× Dosis sucesivas:

∙ para dolor leve: 0,03 – 0,04 mg/kg peso/vez durante 20 minutos

∙ para dolor moderado: 0,05 – 0,06 mg/kg peso/vez durante 20 minutos

∙ para dolor intenso: 0,07 – 0,08 mg/kg peso/vez durante 20 minutos

× Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto

× Duración de efecto analgésico: 4 – 6 horas

Efectos Adversos

× Depresión ventilatoria

× Retraso de vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación

Estabilidad

× La metadona es estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Comprimido: 5 mg Clorhidrato de Metadona

× Comprimido: 10 mg Clorhidrato de Metadona

× Comprimido: 40 mg Clorhidrato de Metadona

Morfina

Propiedades Farmacológicas

La morfina se comporta principalmente como un agonista m; sin embargo también es un agonista d y k débil. La morfina posee una baja biodisponibilidad oral (aproximadamente el 30%). La eliminación de la morfina es principalmente por metabolización hepática; sin embargo se observa una menor proporción de metabolización renal y en encéfalo.

Aproximadamente el 60% de la morfina se metaboliza en hígado por reacciones de conjugación con ácido glucurónico a morfina – 3 – glucurónido (M3G). El 10 % sufre una conjugación a morfina – 6 – glucurónido (M6G). Estas reacciones son catalizadas principalmente por la enzima UDP glucuroniltransferasa 2B7 (UGT2B7).

La M6G es un metabolito activo; el cual se caracteriza por acumularse en la disfunción renal. En cambio, la M3G (el metabolito más abundante), no posee afinidad por el receptor μ, y por lo tanto no presenta actividad analgésica; pero contribuye a los efectos neuroexcitatorios que se pueden ver con la morfina en algunos pacientes. Los metabolitos conjugados con ácido glucurónico poseen circulación enterohepática.

Vías de Administración

× Vía oral o bucal (de elección en tratamiento crónico)

× Vía subcutánea

× Vía intramuscular (no recomendada)

× Vía intravenosa intermitente y continua(de elección en dolor agudo)

× Vía peridural o epidural (de elección en dolor agudo postoperatorio)

× Vía subaracnoidea o intratecal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración oral o bucal

× Dosis Usual: 0,3 – 0,4 (0,5) mg/kg peso corporal/vez

× Dosis Máxima: 0,8 mg/kg peso corporal/24 horas

× Intervalo interdosis: cada 4 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos

× Efecto pico: 30 – 60 minutos

× Duración de efecto analgésico: 6 horas

En caso de utilizar morfina en forma farmacéutica de liberación prolongada o

controlada, la posología es la siguiente:

× Dosis: 0,25 (0,3) – 0,6 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 8 – 12 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 60 – 90 minutos

× Efecto pico: 1 – 4 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa intermitente o repetida

× Dosis Usual: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis Máxima: 1,2 mg/kg peso corporal/24 horas

× Intervalo interdosis: cada 4 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto

× Efecto pico: 5 – 20 minutos

× Duración de efecto analgésico: 2 – 7 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua

× Dosis de carga: 0,1 – 0,2 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento:

∙ Bajas 0,01 – 0,04 mg/kg peso corporal/hora

∙ Intermedias 0,04 – 0,07 mg/kg peso corporal/hora

∙ Altas 0,07 – 0,15 mg/kg peso corporal/hora

× Dosis de rescate: 0,02 – 0,04 mg/kg peso corporal/vez cada 5 a 10 minutos

hasta respuesta clínica deseada

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intratecal o subaracnoidea

× Dosis: 0,004 – 0,02 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: no

× Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos

× Efecto pico: 90 minutos

× Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración peridural intermitente o repetida

× Dosis: 0,04 – 0,1 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 8 – 24 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 15 – 60 minutos

× Efecto pico: 90 minutos

× Duración de efecto analgésico: 6 – 24 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración peridural continua

× Dosis de carga: 0,03 – 0,05 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora

Posología de la morfina en neonatos y lactantes

La depuración o clearance de morfina en los neonatos y lactantes (menores de 4 a 6 meses) es menor que la correspondiente a los niños y adultos; por lo tanto la vida media de eliminación (t ½ b) es mayor. Esto determina que la dosis sean menores en este grupo etario.

Administración Intravenosa Continua

× Dosis de carga: 0,02 – 0,075 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento:

∙ Bajas 0,005 – 0,015 mg/kg peso corporal/hora

∙ Altas 0,02 – 0,05 mg/kg peso corporal/hora

Efectos Adversos

× Depresión ventilatoria

× Hipotensión arterial ortostática, bradicardia sinusal

× Nauseas, vómitos, retardo en el vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación

× Retención urinaria

× Prurito, diaforesis

× Sedación

Precauciones y Advertencias

× Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %).

× Pacientes en tratamiento con IMAO.

× Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, cor pulmonale, etc.).

× Pacientes con traumatismo encéfalo – craneano.

× Pacientes con obstrucción urinaria o biliar.

× Obesidad

× Cifoescoliosis

Compatibilidad

× La morfina puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y al 10 %

× Se puede administrar en paralelo con amicacina, aminofilina, ampicilina, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxona, cloranfenicol, dexametasona, digoxina, dobutamina, dopamina, fentanilo, gentamicina, heparina, hidrocortisona, insulina, midazolam, pancuronio, ranitidina, bicarbonato de sodio, vancomicina, vencuronio y zidovudina

× No puede ser administrado en conjunto con furosemida, pentobarbital, fenobarbital y fenitoína

Estabilidad

× La morfina se descompone con la luz (fotosensibilidad). Se decolora y precipita transformándose en pseudomorfina H óxido por acción de la humedad

× Conservar a temperatura ambiente

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Comprimidos: 10 mg Clorhidrato de Morfina

× Comprimidos: 30 mg Clorhidrato de Morfina

× Comprimidos de Liberación Prolongada: 10 mg de Sulfato de Morfina

× Comprimidos de Liberación Prolongada: 30 mg de Sulfato de Morfina

× Comprimidos de Liberación Prolongada: 60 mg de Sulfato de Morfina

× Comprimidos de Liberación Prolongada: 100 mg de Sulfato de Morfina

× Jarabe: 100 ml corresponde 200 mg de Morfina

× Ampollas al 1 % ´ 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Morfina

× Ampollas al 2 % ´ 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Morfina

× Ampollas ´ 1 ml: 0,5 mg Sulfato de Morfina

× Ampollas ´ 2 ml: 1 mg Sulfato de Morfina

× Supositorios: 20 mg de Clorhidrato de Morfina

× Supositorio: 30 mg de Clorhidrato de Morfina

Preparados Farmacéuticos Magistrales

q Morfina al 6 % en gotas

Morfina .......................................... 3 g

Vehículo c.s.p. ............................. 50 ml

(gotas)

Morfina ......................................... 1,5 g

Vehículo c.s.p. .......................... 25 ml

(gotas)

1 gota equivale a 3 mg de Morfina

De esta manera, la dosis oral de Morfina es de 0,1 – 0,15 gotas/kg peso corporal/vez

q Morfina en cápsulas

Morfina ............................... 5 mg

(cápsulas)

Nalbufina

Propiedades Farmacológicas

Corresponde a un opioide semisintético que se comporta como un agonista k y antagonista m. La nalbufina posee un efecto techo (máximo) para sus efectos analgésico y depresor ventilatorio.

Vías de Administración

× Vía subcutánea (no recomendada)

× Vía intramuscular (no recomendada)

× Vía intravenosa intermitente y continua (de elección)

× Vía peridural

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa intermitente

× Dosis Usual: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis Máxima: 0,5 – 1,5 mg/kg peso corporal/24 horas

× Intervalo interdosis: cada 4 – 6 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 2 – 3 minutos

× Efecto pico: 5 – 15 minutos

× Duración de efecto analgésico: 3 – 6 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua

× Dosis de carga: 0,1 – 0,5 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento: 0,02 – 0,06 mg/kg peso corporal/hora

× Dosis de rescate: 0,1 mg/kg peso corporal/vez cada 2 – 3 minutos hasta respuesta clínica deseada

Precauciones y Advertencias

× No debe ser administrada en aquellos pacientes que reciben opioides agonistas completos (morfina, codeína, tramadol) debido a que pueden desencadenar un síndrome de abstinencia

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Ampolla ´ 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Nalbufina

× Ampolla ´ 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Nalbufina

× Frasco Ampolla ´ 10 ml: 100 mg Clorhidrato de Nalbufina

× Frasco Ampolla ´ 10 ml: 200 mg Clorhidrato de Nalbufina

Tramadol

Propiedades Farmacológicas

El tramadol corresponde a un opioide sintético que posee un doble mecanismo de efecto analgésico, mediado por receptores opioides; y mediado por la inhibición en la recaptación de serotonina y noradrenalina.

El tramadol se elimina principalmente por metabolización hepática (aproximadamente el 60 %); en la cual intervienen reacciones de oxidación catalizadas por los CYP 3A4, 2B6, 2D6. Los metabolitos generados sufren una excreción renal.

El principal metabolito del tramadol, obtenido por acción del CYP 2D6; corresponde al o – desmetil tramadol (denominado M1); el cual es activo y contribuye al efecto analgésico debido a que presenta mayor afinidad por los receptores m qu el mismo tramadol. Aproximadamente el 40 % del tramadol se elimina por excreción renal como droga inalterada.

Vías de Administración

× Vía oral o bucal

× Vía subcutánea

× Vía intramuscular (no recomendada)

× Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en dolor post-operatorio)

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración oral e intravenosa intermitente

× Dosis: 1 – 2 (3) mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración intravenosa continua

× Dosis de carga: 1 – 2 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento: 0,1 – 0,25 mg/kg peso corporal/hora

Precauciones y Advertencias

× Pacientes tratados con IMAO

× Pacientes epilépticos

× Pacientes que se encuentren medicados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS); como por ejemplo la fluoxetina

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Cápsula: 50 mg Clorhidrato de Tramadol

× Gotas: 1 ml corresponde 100 mg Clorhidrato de Tramadol

× Ampolla ´ 2 ml: 50 mg Clorhidrato de Tramadol

× Ampolla ´ 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Tramadol

Oxicodona

Propiedades farmacológicas

La oxicodona es un opioide semisintético, el cual se comporta como un agonista completo m y k. La biodisponibilidad oral varía de 60 a 85 %. Es metabolizado por el CYP 2D6 para originar oximorfona, y por el CYP 3A4 para originar noroxicodona.

Vías de Administración

× Vía oral o bucal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:

Administración oral

× Dosis: (0,05) 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 3 – 4 horas

× Comienzo de efecto analgésico: 30 – 60 minutos

× Duración de efecto analgésico: 3 – 4 horas

Efectos Adversos

× Náuseas, vómitos, anorexia, constipación

× Cefalea, mareos, pérdida de la memoria

× Prurito

× Bradicardia sinusal

Propoxifeno

Propiedades Farmacológicas

El propoxifeno se comporta como un agonista opioide m y un antagonista NMDA. Su principal metabolito corresponde al norpropoxifeno.

Vías de Administración

× Vía oral o bucal

× Vía intramuscular (no recomendada)

× Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en caso de dolor agudo post – operatorio)

Posología:

Administración oral e intravenosa intermitente

× Dosis: 1 – 2,5 mg/kg peso corporal/vez

× Intervalo interdosis: cada 6 – 8 horas

Administración intravenosa continua:

× Dosis de carga: 1 – 2,5 mg/kg peso corporal/vez

× Dosis de mantenimiento: 0,18 mg/kg peso corporal/hora

Equivalencias

× 65 mg de clorhidrato de dextro – propoxifeno corresponden a 100 mg de napsilato de dextro – propoxifeno

Efectos Adversos

× Nauseas, constipación

× Sedación

Preparados Farmacéuticos Comerciales

× Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro – propoxifeno

× Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro – propoxifeno más 400 mg

Dipirona

× Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro – propoxifeno más 400 mg

Ibuprofeno

× Ampolla ´ 5 ml: 50 mg Clorhidrato de D – propoxifeno

Rotación de Opioides

Dosis Equianalgésicas: Tablas de Conversión

Cuando se deba rotar un opioide por otro; siempre hay que tener en cuenta las “dosis equianalgésicas” de los distintos opioides (Tabla 2).

Tabla 2. Dosis Equianalgésicas de Opioides
	Vía Oral	Vía Parenteral (i.v. – i.m.)	Relación Parenteral/oral
Morfina	30 – 60 mg	10 – 15 mg	0,17
Codeína	30 – 200 mg	120 – 130 mg	0,6
Heroína	60 mg	5 mg
Oxicodona	30 mg	15 mg
Oximorfona	5 – 10 mg	1 mg	0,1
Hidromorfona	7,5 mg	1,3 – 1,5 mg	0,2
Nalbufina	-	10 – 20 mg
Meperidina	200 – 300 mg	75 – 100 mg	0,25
Metadona	20 mg	8 – 10 mg	0,5
Fentanilo	-	0,1 mg (100 mg)
Alfentanilo	-	0,5 – 1 mg
Remifentanilo	-	0,25 mg
Sufentanilo	-	0,02 mg (20 mg)
Tramadol	150 mg	75 mg
Propoxifeno	500 mg	240 mg
Pentazocina	150 – 180 mg	30 – 60 mg
Buprenorfina	0,8 mg (sublingual)	0,3 – 0,4 mg
^(a)30 mg en administración a crónica; 60 mg en administración aguda

Las dosis equianalgésicas de morfina para distintas vías de administración corresponden a:

Vía oral 30 mg

Vía parenteral (intravenosa) 10 mg

Vía peridural 2 mg

Vía intratecal 0,5 mg

Los puntos a tener en cuenta para efectuar una rotación de opioides son los siguientes:

1) Calcular la dosis equianalgésica del nuevo opioide según la tabla de equivalencias (Tabla 2)

2) Comenzar con la administración del 25 a 50 % de la dosis equianalgésica del nuevo opioide

3) Si se rota a metadona, comenzar con el 75 % de la dosis equianalgésica

4) Si se rota a fentanilo transdérmico no reducir la dosis equianalgésica

5) Calcular una dosis de rescate entre un 5 a 15 % de la dosis total diaria

6) Evaluar periódicamente la respuesta clínica y titular las dosis sucesivas

Administración Espinal de Opioides

La administración espinal de opioides o drogas morfinomiméticas puede efectuarse utilizando esquemas posológicos intermitentes o continuos.
Los esquemas de dosificación continuos se efectúan por medio de la colocación de catéteres en el espacio peridural (o epidural), en el espacio subaracnoideo o en los ventrículos cerebrales en forma percutánea o quirúrgica. A su vez estos catéteres son tunelizados por vía subcutánea y se conectan a reservorios ubicados a nivel subcutáneo o a bombas de infusión externas.
A diferencia de los anestésicos locales, los opioides espinales generan únicamente bloqueo sensitivo (es decir analgesia); sin la producción de bloqueo motor o simpático.
La elección correcta del opioide que va a ser utilizado para la infusión espinal (tanto epidural como intratecal) depende de las propiedades físico – químicas que poseen éstas drogas; y dentro de ellas especialmente la solubilidad relativa en lípidos y el pKa.
Todos los opioides son estructuralmente aminas básicas (compuestos básicos), y por lo tanto son compuestos liposolubles (con la excepción de la morfina). La liposolubilidad de los opioides se indica por medio del denominado coeficiente de partición a un determinado pH (Tabla 1).

Tabla 1. Liposolubilidad de Opioides
	Coeficiente de partición relativo (n - octanol /pH: 7,4)	pKa
Morfina	1	7,9
Meperidina	21	8,7
Metadona	115	9,3
Alfentanilo	130	6,5
Fentanilo	950	8,4
Sufentanilo	1750	8,1

Teniendo en cuenta su coeficiente de partición, se pueden reconocer dos categorías de opioides: a) hidrosolubles y b) liposolubles (Tabla 2); con notables diferencias clínicas.

Tabla 2. Diferencias entre Opioides Hidrosolubles y Liposolubles
	Opioides Hidrosolubles	Opioides Liposolubles
Prototipo	Morfina	Fentanilo Sufentanilo
Duración Analgesia	Prolongada	Corta
Comienzo Analgesia	Lento	Rápido
Extensión Analgesia	No Metamérica No Segmentaria	Metamérica Segmentaria
Concentración en LCR	Alta	Baja
Concentración en Plasma Sanguíneo	Baja	Alta
Depresión Respiratoria	Tardía	Temprana
Efecto de la Adrenalina	No Prolonga Efecto	Prolonga Efecto

La administración de opioides no peptídicos por vía espinal (peridural, intratecal, caudal) presentan las siguientes ventajas:

Analgesia reversible
Analgesia constante
Menor incidencia de efectos adversos
Efectivos en pacientes con dolor bilateral
Efectivos en pacientes con dolor somático y visceral
Efectivos en pacientes con dolor múltiple
Ausencia de bloqueo motor
Ausencia de bloqueo simpático

Los opioides más frecuentemente utilizados por vía espinal corresponden a: morfina, fentanilo, sufentanilo y meperidina (Tabla 3).

Tabla 3. Opioides Espinales: dosis, latencia y duración de analgesia
		Dosis Unica (mg)	Comienzo (onset) (min)	Duración de Efecto c/Dosis Unica (hs)	Dosis Contínua (mg/h)
Vía Raquídea	Morfina	0,1 – 0,3	15	8 – 24	–
Vía Raquídea	Fentanilo	0,005 – 0,025	5	3 – 6	–
Vía Peridural	Morfina	1 – 6	30	6 – 24	0,1 – 1
	Fentanilo	0,025 – 0,1	5	1 – 4	0,025 – 0,1
	Sufentanilo	0,01 – 0,05	5	1 – 4	0,001 – 0,05
	Alfentanilo	0,5 – 1	15	1 – 3	0,2

Los opioides espinales pueden generar varios efectos adversos; los cuales se pueden dividir de acuerdo a su incidencia en: a) efectos adversos frecuentes y b) efectos adversos infrecuentes (Tabla 4).

Tabla 4. Efectos Adversos de Opioides Espinales

Efectos Frecuentes

Efectos Infrecuentes

Sedación
Nauseas y Vómitos
Retención Urinaria
Depresión Respiratoria Leve
Prurito Leve

Prurito Severo
Depresión Respiratoria Severa
Nistagmus Vertical

Existen varios factores que favorecen el establecimiento de efectos adversos; los cuales corresponden a:

Dosis administradas elevadas
Administración concomitante de opioides por vía parenteral (intravenosa, intramuscular) o por vía oral
Administración concomitantes de depresores centrales (benzodiazepinas, barbitúricos)
Edad avanzada

Las posibles intervenciones terapéuticas para los efectos adversos se reúnen en la Tabla 5.

Tabla 5. Efectos Adversos de Opioides Espinales
Efecto Adverso	Tratamiento
Náuseas y Vómitos	Metoclopramida: 0,1 – 0,2 mg/kg peso/vez; cada 6 hs; por i.v. Ondansetron: 0,05 – 0,15 mg/kg peso/vez; cada 8 hs; por i.v. Naloxona: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 mg/kg peso/hora
Prurito	Difenhidramina: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v. Naloxona: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 mg/kg peso/hora Disminuir la dosis de mantenimiento 10 a 20 % o retirar el opioide
Retención Urinaria	Colocar sonda vesical Naloxona: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v.
Depresión Respiratoria	Oxigenoterapia Cafeína: 20 mg/kg peso/vez; por i.v. Naloxona: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v. más 0,5 – 1 mg/kg peso/hora
Sedación	Disminuir dosis administrada Naloxona: 0,5 mg/kg peso/vez; por i.v.

Tolerancia, Dependencia Psíquica o Psicológica y Dependencia Física

Tolerancia: Con el uso continuo de opioides, la intensidad de los efectos farmacológicos disminuye progresivamente; por lo tanto se debe aumentar la dosis administrada para obtener el mismo grado de efecto. Este fenómeno toma el nombre de tolerancia; y es característico de este grupo de drogas.

Se manifiesta a partir de los 15 a 21 días de establecimiento del tratamiento continuo. Esta tolerancia se instala con mayor rapidez si se utilizan altas dosis con intervalos interdosis cortos; por lo tanto se recomienda la administración de la mínima dosis efectiva junto a intervalos interdosis más prolongados para disminuir o retardar la aparición de tolerancia.

No hay desarrollo de tolerancia para la miosis, convulsiones y constipación.

Una característica de gran importancia clínica es la existencia de tolerancia cruzada para los opioides; es decir si existe tolerancia para la morfina, también se desarrolla para los otros opioides.

Existe tolerancia para los opioides agonistas completos (selectivos y no selectivos), agonistas – antagonistas y agonistas parciales; pero ésta es de menor grado para los agonistas – antagonistas (para estos opioides no existe tolerancia cruzada).

Dependencia Psíquica o Psicológica: Se manifiesta por una conducta compulsiva para conseguir el opioide. La falta del opioide determina en el individuo la aparición de un cuadro clínico caracterizado por inquietud, irritabilidad, ansiedad, excitación y angustia.

Los factores que determinan el consumo ilícito de opioides no peptídicos son la euforia, la sedación, la indiferencia a estímulos externos y la sensación de orgasmo intenso.

Dependencia Física: La dependencia física a opioides se instaura en el paciente luego de 7 a 10 días de recibir en forma continua estas drogas.

El síndrome de abstinencia o de supresión por opioides puede ser desencadenado por la administración de un opioide agonista – antagonista (por ejemplo: nalbufina) o por la administración de un antagonista opioide (por ejemplo: naloxona, naltrexona); en un paciente que recibe en forma aguda o crónica un opioide agonista completo. Este síndrome puede desencadenarse también por el retiro brusco y rápido de cualquier opioide, en pacientes con tratamientos mayores de 10 días de duración.

Los signos y síntomas que constituyen el síndrome de abstinencia (o de supresión) por opioides son los siguientes (Tabla 2):

Tabla 2. Síndrome de Abstinencia

Adultos

Niños

× Epífora

× Rinorrea

× Midriasis

× Sudoración

× Hipertermia

× Nauseas y vómitos

× Diarrea

× Taquicardia

× Hipertensión arterial

× Taquipnea

× Hiperpnea

× Temblores musculares

× Mialgias

× Escalofríos

× Insomnio

Neonatos

× Irritabilidad

× Hipertonía muscular

× Convulsiones

× Trastornos del sueño

× Clonus

× Llanto

× Sudoración

× Secreción nasal

× Vómitos

× Diarrea

× Distensión abdominal

× Succión aumentada

× Depresión respiratoria

× Taquipnea

El cuadro clínico que constituye el síndrome de abstinencia a opioides presenta su mayor intensidad entre las 48 a 72 horas.

Para prevenir el síndrome de abstinencia por opioides en tratamientos prolongados (mayores de 7 a 10 días) se debe disminuir la dosis de los opioides en forma lenta y progresiva; es decir descenso del 25 % de la dosis cada 3 a 5 días. Si el paciente recibe opioides por un lapso menor a una semana, se puede retirar el opioide sin descenso de la dosis.

Para el diagnóstico y seguimiento de síndrome de abstinencia en neonatos, se utiliza comúnmente el Neonatal Drug Withdrawal Scoring System (Tabla 3).

Tabla 3. Neonatal Drug Withdrawal Scoring System ^{(a) (b)}
Signos	0	1	2	3
Temblor	Normal	Leve aumento con el apetito	Moderado aumentado	Muy aumentado
Llanto	Normal	Leve aumento	Moderado aumentado con el apetito	Muy aumentado
Reflejos	Normal	Levemente aumentados	Muy aumentados
Tono Muscular	Normal	Incrementado	Rigidez
Abrasiones de Piel	No	Eritema en codos y rodillas	Piel erosionada
Deposiciones	Normales	Explosivas	Explosivas (más de 8 al día)
Frecuencia Respiratoria	< 55	55 – 70	> 70
Estornudos	No	Si
Bostezos	No	Si
Vómitos	No	Si
Fiebre	No	Si
^(a) Lipsitz PJ. Clin Pediatr. 1975; 14: 592 – 594
^(b) Score > 4 indica síndrome de abstinencia Si el tratamiento es mayor a 7 – 10 días: Disminuir 20 % de la dosis cada 2 a 3 días Si el tratamiento es de 3 – 5 días: Disminuir 20 % de la dosis cada 8 horas

Tratamiento de la Intoxicación Aguda por Opioides

La intoxicación aguda por opioides constituye una verdadera emergencia médica. El punto más destacado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opioides no peptídicos o drogas morfinomiméticas es la reversión de la depresión ventilatoria; para lo cual se pueden utilizar diversas estrategias farmacológicas y no farmacológicas según la severidad o gravedad de la misma; las cuales están destinadas a evitar la insuficiencia respiratoria aguda (causa de muerte en esta variedad de intoxicación aguda por alcaloides).

Las estrategias farmacológicas se llevan a cabo utilizando:

1. Estimulantes Centrales

2. Antagonistas Opioides

Las estrategias no farmacológicas se llevan a cabo utilizando:

1. Oxigenoterapia

2. Intubación Endotraqueal

Los Estimulantes Centrales corresponden a las Metilxantinas, pudiendo ser utilizados la cafeína o la teofilina (especialmente la primera). La cafeína (de elección) se administra por vía intravenosa intermitente; su posología es la siguiente:

a) Dosis de carga: 10 – 20 mg / kg peso corporal / vez

b) Dosis de mantenimiento: 2,5 – 5 mg / kg peso corporal / 24 horas

La cafeína se presenta en ampollas de 1 ml con 250 mg de clorhidrato de cafeína.

Los Antagonistas Opioides se pueden clasificar de la siguiente manera:

1. Antagonistas – Agonistas

∙ Nalorfina

∙ Levalorfano

2. Antagonistas – No Agonistas (o Antagonistas Puros)

a) No Selectivos

∙ Naloxona

∙ Naltrexona

b) Selectivos

∙ Nalmefene (antagonista m selectivo)

∙ CTOP (antagonista m selectivo)

∙ Naltrindol (antagonista d selectivo)

∙ NTB (antagonista d selectivo)

El antagonista opioide más frecuentemente utilizado corresponde a la naloxona.

La naloxona puede administrarse por:

1. Vía Intravenosa intermitente y continua (vía de elección)

2. Vía Intramuscular

3. Vía Subcutánea

4. Vía Intratraqueal

El comienzo de efecto farmacológico (onset) es:

ü Por vía intravenosa: 1 – 2 minutos

ü Por vía intramuscular y subcutánea: 2 – 5 minutos

La duración del efecto farmacológico es de 30 a 45 minutos.

La posología de la naloxona es la siguiente:

1. Administración intravenosa intermitente

a) Dosis: 0,005 – 0,01 mg / kg peso corporal / vez

b) Intervalo interdosis: cada 3 – 5 minutos

Debido a su t ½ b corta; pueden ser necesarias varias dosis. En sobredosis importantes se han utilizado dosis de hasta 0,2 mg / kg peso corporal.

2. Administración intravenosa continua (indicada en caso de uso de opioides de duración intermedia y prolongada)

a) Dosis de carga: 0,01 mg/kg peso corporal/vez

b) Dosis de mantenimiento: 0,005 mg/kg peso corporal/hora.

Se debe ajustar de acuerdo a la respuesta clínica del paciente

Los preparados farmacéuticos de la naloxona corresponden a:

∙ Ampollas ´ 1 ml: 0,4 mg Clorhidrato de Naloxona

∙ Ampollas ´ 2 ml: 0,04 mg Clorhidrato de Naloxona

Tratamiento del Síndrome de Abstinencia por Opioides

Para eliminar los síntomas y signos que constituyen el síndrome de abstinencia por opioides se utiliza la clonidina; la cual corresponde a un agonista a ₂ adrenérgico selectivo.

La clonidina se administra por un lapso de 14 a 15 días, de acuerdo al siguiente esquema posológico:

∙ Día 1 al 10: 5 – 6 mg / kg peso corporal / vez ó 15 – 16 mg / kg peso/24 hs;

∙ cada 8 horas; vía oral

∙ Día 11al 12: 8 mg / kg peso corporal / 24 horas; cada 8 horas; vía oral

∙ Día 13 al 14 o 15: 4 mg / kg peso corporal / 24 horas; cada 8 horas; vía oral

En el tratamiento del síndrome de abstinencia se pueden utilizar los ansiolíticos benzodiazepínicos y los antipsicóticos clásicos sedativos (fenotiazinas).

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Dr. Miguel Bautista Miceli
Médico Anestesiólogo
Médico Especialista en Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos
Médico Farmacólogo
Hospital General de Niños “Dr. Pedro de Elizalde”. Buenos Aires. Argentina
Coordinador Comisión de Estudio y Tratamiento del Dolor CLASA
miguelbmiceli@yahoo.com.ar

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Tabla 4. Efectos Adversos de Opioides Espinales

Tabla 5. Efectos Adversos de Opioides Espinales